Ca al polmone, risposte durature con sacituzumab govitecan

Il coniugato anticorpo-farmaco sacituzumab govitecan (IMMU-132) Ŕ risultato ben tollerato e ha prodotto una durata mediana di risposta di 6 mesi in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule giÓ trattati in precedenza, in uno studio multicentrico a singolo braccio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Il coniugato anticorpo-farmaco sacituzumab govitecan (IMMU-132) è risultato ben tollerato e ha prodotto una durata mediana di risposta di 6 mesi in pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule già trattati in precedenza, in uno studio multicentrico a singolo braccio appena pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

Nella popolazione intent-to-treat, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 5,2 mesi (IC al 95% 3,2-7,1) e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 9,5 mesi (IC al 95% 5,9-16,7). La percentuale di beneficio clinico è stata del 43%.
"Questo studio dimostra che IMMU-132 può essere efficace nei pazienti che non hanno risposto o sono andati in progressione dopo più trattamenti, compresi gli inibitori dei checkpoint immunitari, anche se questi risultati sono preliminari e riguardano un numero piccolo di pazienti" scrivono gli autori, guidati da Rebecca S. Heist, del Massachusetts General Hospital di Boston. "Abbiamo visto che il farmaco è attivo anche nei pazienti con istologia a cellule squamose, un sottotipo per cui c’è un gran bisogno non soddisfatto".
Sacituzumab govitecan è un nuovo anticorpo-coniugato farmaco che ha come bersaglio Trop-2, una glicoproteina da 46 kD sovraespressa in molti tumori epiteliali. Un’espressione elevata di High Trop-2 è correlata a una prognosi sfavorevole in molti tumori, tra cui quello al polmone non a piccole cellule.
I risultati di un precedente studio di fase I, pubblicato nel 2015, hanno evidenziato un'attività terapeutica incoraggiante nei tumori solidi avanzati. Questi risultati derivano da un’espansione a un solo braccio dello studio precedente, in cui si è valutata l'attività di saxitumab govitecan in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule metastatico, in progressione dopo almeno una precedente terapia.
Dal dicembre 2013 al marzo 2016 i ricercatori hanno arruolato 53 pazienti, otto dei quali sono stati trattati con una dose iniziale di sacituzumab govitecan pari a 8 mg/kg e 46 hanno iniziato con 10 mg/kg. La maggior parte dei partecipanti (l’83%) aveva un’istologia non-squamosa.
Al momento del cutoff dei dati, il 14 ottobre 2016, 31 pazienti erano deceduti, tre sono stati persi durante il follow-up e 20 erano ancora vivi. Il follow-up mediano è stato di 9 mesi (range: 4,4-25,3), con 6 pazienti ancora nello studio.
Gli autori hanno somministrato più di 800 dosi di sacituzumab govitecan per una mediana di 5 cicli per paziente e una durata mediana di trattamento di 3,3 mesi.
I partecipanti avevano già fatto una mediana di tre linee di terapia precedenti per la malattia metastatica (range: 2-7) e tutti avevano fatto in precedenza terapie a base di platino; 40 (il 74%) avevano già fatto almeno una chemioterapia a base di platino con un taxano e i restanti 14 erano stati trattati anche con gemcitabina e/o pemetrexed; 18 (il 33%) erano già stati trattati con un inibitore dei checkpoint immunitari e 17 (il 32%) con un inibitore dell’EGFR.
La risposta è stata valutata in 44 pazienti. Di questi, il 67% ha mostrato una riduzione delle dimensioni tumorali rispetto al valore di partenza e il 19% ha mostrato una risposta parziale confermata. La percentuale di risposta obiettiva nella popolazione intento-to-treat è risultata del 17% (9 pazienti su 54).
In quei 9 pazienti, il tempo mediano di comparsa della risposta tumorale è stato di 3,8 mesi (range: 1,8-11,6) e la durata mediana della risposta è stata di 6 mesi (IC al 95% 4,8-8,3); due di essi stanno ancora rispondendo (in uno la durata della risposta supera i 7,6 mesi, nell’altro i 19,1 mesi).
Quattro altri pazienti hanno continuato la terapia, tra cui un paziente responder che ha continuato lo studio dopo che i medici hanno scoperto e trattato una lesione cerebrale con radiazioni.
Tra i sette pazienti in cui si poteva valutare la risposta con istologia squamosa, il 43% ha mostrato riduzioni di oltre il 30% del volume delle lesioni target, con una risposta parziale e due stabilizzazioni della malattia, di cui una per quasi 6 mesi.
Dei 18 pazienti già trattati con un inibitore dei checkpoint immunitari, 14 hanno potuto essere valutati per stimare la risposta. Due hanno ottenuto una risposta parziale, sette una stabilizzazione della malattia e cinque un controllo della malattia durato per oltre 4 mesi. Secondo gli autori, questi risultati suggeriscono che anche i pazienti che hanno sviluppato una malattia refrattaria o recidivante mentre facevano l’immunoterapia potrebbero beneficiare di sacituzumab govitecan.
Il più comune evento avverso di grado 3 o superiore è stato la neutropenia (28%), che è stata la causa principale di riduzione delle dosi e si è verificata in 23 pazienti (il 43%). Dopo la prima riduzione, è successo raramente di dover effettuare ulteriori riduzioni di dose.
Altri effetti avversi gravi che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti sono stati la leucopenia (9%), la polmonite (9%), la diarrea (7%), la nausea (7%) e la stanchezza (6%), mentre solo due pazienti (4%) hanno presentato una neutropenia febbrile.
Un paziente che ha sviluppato una polmonite di grado 3 dopo otto cicli e un altro con prurito ricorrente di grado 3 dopo due cicli hanno lasciato lo studio.
Nella discussione, gli autori spiegano che la colorazione immunoistochimica dei campioni tumorali non ha prodotto evidenze sufficienti per determinare se la colorazione di Trop-2 sia un biomarker utile per prevedere la risposta.
Heis RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of advanced non–small-cell lung cancer with an SN-38-anti-trop-2 drug conjugate, sacituzumab govitecan. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2016.72.1894.
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