Il trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi sorafenib in terza o quarta linea non ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (Nsclc): Lo rivela un trial di fase III, lo studio MISSION, presentato al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Vienna, da Luis Paz-Ares, dell’ospedale Unversitario Virgen del Rocio di Siviglia. L’OS è stata infatti di circa 6 mesi sia nel gruppo trattato con sorafenib sia nel gruppo placebo.

Tuttavia, l’inibitore si è dimostrato significativamente superiore al placebo su diversi endpoint secondari tra cui la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tempo alla progressione (TTP), la percentuale di risposta globale (ORR) e quella di controllo della malattia (P < 0,001 e P < 0,0001 per tutti i confronti).
Inoltre, un’analisi post-hoc sui biomarker dello stesso studio offre ulteriori motivi di ottimismo ai ricercatori, perché suggerisce che i pazienti colpiti da tumori con mutazioni dell’EGFR potrebbero beneficiare di sorafenib  per vivere più a lungo.

"Ci sono dati che fanno pensare a un’attività antitumorale rilevante del farmaco, tra cui quelli sulla PFS" ha detto Paz-Ares nel corso di una conferenza stampa durante il congresso. "Il fatto che non vi sia stato alcun impatto significativo sull’OS evidenzia l’importanza crescente delle terapie post-studio nei trial sul tumore al polmone. Inoltre, non si può escludere un potenziale vantaggio sulla OS in alcune popolazioni di pazienti" ha aggiunto l’oncologo.

Il razionale per la valutazione di sorafenib nel Nsclc avanzato si basa sul buon esito di un precedente studio randomizzato che ha dimostrato l’attività del farmaco in pazienti andati in progressione dopo due o tre chemioterapie.

Paz-Ares e gli altri autori hanno quindi arruolato in Europa, Asia e Nord America un gruppo di pazienti con Nsclc avanzato refrattario o recidivato (con istologia prevalentemente non squamosa) candidabili a una terapia di terza o quarta linea, e li hanno trattati in rapporto 1:1 con sorafenib 400 mg BID o un placebo, associati entrambi alla migliore terapia di supporto. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia e l'outcome primario era la sopravvivenza globale. In tutto sono stati randomizzati 703 pazienti e in generale le caratteristiche di base erano ben equilibrate nei due gruppi.

Quando lo studio è terminato, l’OS mediana è risultata quasi identica tra i gruppi di trattamento: 248 giorni con sorafenib contro 253 giorni con placebo (HR 0,99; P = 0,4687).
Il confronto tra i principali endpoint secondari ha mostrato, però, diversi vantaggi significativi a favore di sorafenib. La PFS mediana è stata infatti, rispettivamente, di 84 giorni contro 43 (HR 0,61; P < 0,0001), il TTP mediano di 89 giorni contro 43 (HR 0,54; P < 0,0001), l’ORR del 4,9% contro lo 0,9% (P < 0,001) e la percentuale di controllo della malattia (risposta più stabilizzazione della malattia) del 47% contro il 25% (P <0,0001).
La durata mediana del trattamento è stata due volte più lunga nel braccio sorafenib (12 settimane contro 6,3).

Nel gruppo trattato con l’inibitore, come atteso, si è osservata una maggiore incidenza di eventi avversi (99% contro 91%) e di eventi avversi gravi (39% contro 32%) rispetto al gruppo placebo; inoltre, sono stati più frequenti i casi in cui è stata necessaria una riduzione del dosaggio (35% contro 6%) o la sospensione del trattamento (52% contro 19%).
Una presentazione correlata si è incentrata sui possibili sottogruppi di pazienti che potrebbero trarre un beneficio di sopravvivenza da sorafenib. Per questa sottoanalisi esplorativa post-hoc, i ricercatori, guidati da Tony Mok, della Chinese University di Hong Kong, hanno utilizzato i dati sulle mutazioni tumorali e/o plasmatiche ottenuti da 347 pazienti dello studio MISSION, trovando mutazioni dell’EGFR e del KRAS rispettivamente nel 26% e nel 20% dei pazienti.
L’analisi dell’interazione tra lo status mutazionale dell’EGFR e l’effetto del trattamento sulla sopravvivenza ha suggerito che i pazienti con queste mutazioni hanno beneficiato della terapia con sorafenib, mentre quelli con mutazioni di KRAS no.

Infatti, ha riferito Mok, i risultati hanno mostrato una differenza significativa nella PFS e nell’OS tra i pazienti con EGFR mutato rispetto a quelli wild-type trattati con sorafenib. La risposta al farmaco è risultata, invece, indipendente dallo status di KRAS.

I pazienti con Nsclc con EGFR mutante trattati con sorafenib hanno avuto un’OS mediana di 423 giorni, contro 197 giorni per i pazienti trattati con placebo (HR 0,48; P = 0,002). Al contrario, nei pazienti con EGFR wild-type non si sono viste differenze significative di questo endpoint  tra i due gruppi di trattamento, visto che l’OS  mediana è stata 253 giorni nel gruppo sorafenib e 256 giorni nel gruppo placebo.
L’interazione tra lo stato del biomarker e la risposta al trattamento è risultata statisticamente significativa (P = 0,023).

Sempre nei pazienti con Nsclc con mutazioni dell’EGFR, la PFS mediana è stata di 83 giorni con sorafenib e 42 giorni con placebo (HR 0,27; P <0,001), ma in questo caso, a differenza di quanto osservato con l’OS, si è visto un beneficio significativo di sorafenib rispetto al placebo anche per i pazienti con EGFR wild-type: 82 contro 46 giorni (HR 0,62; P < 0,001).
"La nostra è solo un'analisi esplorativa e quindi non in grado di confermare il valore predittivo delle mutazioni dell’EGFR” ha avvertito Mok, sottolineando che il campione sul quale sono stati studiati i biomarker era piccolo e potrebbe non essere necessariamente rappresentativo della popolazione generale. Tuttavia, ha aggiunto, “contrariamente a quanto suggerito in precedenza, abbiamo confermato che lo status mutazionale di KRAS non è predittivo della risposta a sorafenib".

Rafael Rosell, del Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol di Badalona, e portavoce dell’ESMO, ha commentato i dati dicendo che “lo studio MISSION mostra come la somministrazione di nuove terapie senza una selezione dei pazienti sulla base di potenziali biomarker predittivi abbassi le probabilità di beneficio di un farmaco mirato”.

L’oncologo spagnolo ha osservato che sorafenib inibisce anche BRAF, VEGFR e il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), per cui l’inibizione di uno o più di questi geni potrebbe spiegare il vantaggio di sopravvivenza osservato nei pazienti con mutazioni dell’EGFR, in particolare BRAF e MEK.
"Secondo me, il beneficio significativo di sorafenib nel sottogruppo di pazienti con tumori con mutazioni dell’EGFR rappresenta un grosso passo avanti, che merita di essere validato con uno studio prospettico" ha affermato Rosell. Inoltre, ha aggiunto l’esperto, "l'uso di sorafenib in seconda linea può fornire benefici nei pazienti in progressione dopo trattamento con inibitori delle tirosin chinasi di EGFR”.

Infine, ha concluso lo specialista, "è anche interessante il fatto che nel 20% dei tumori al polmone con mutazioni del gene KRAS non sia stato osservato nessun beneficio con sorafenib. Gli inibitori di BRAF possono agire sui tumori con KRAS mutato, ma occorre ricordare che possono esserci differenze nella predittività della risposta tra chemiotipi diretti contro lo stesso bersaglio. Il fatto che sorafenib non abbia mostrato alcun effetto sulle mutazioni del gene KRAS in questo studio non esclude la possibilità che altri inibitori di BRAF possano essere efficaci”.
L. Paz-Ares, et al. Monotherapy administration of sorafenib in patients with non-small cell lung cancer: Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled MISSION Trial ESMO 2012; abstract LBA33_PR.

T.S.K Mok, et al. Association between tumor EGFR and KRAS mutation status and clinical outcomes in NSCLC patients randomized to sorafenib plus best supportive care (BSC) or BSC alone: Subanalysis of the phase III MISSION trial. ESMO 2012; abstract LBA9.