Ca al polmone squamoso, in prima linea aggiunta di atezolizumab alla chemio ritarda la progressione. #ASCO2018

L'aggiunta del farmaco immunoterapico anti-PD-L1 atezolizumab alla chemioterapia di prima linea con carboplatino e nab-paclitaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con istologia squamosa, ha ridotto del 29% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto alla sola chemioterapia nello studio multicentrico internazionale di fase III IMPower 131. I risultati iniziali del trial sono stati presentati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

L’aggiunta del farmaco immunoterapico anti-PD-L1 atezolizumab alla chemioterapia di prima linea con carboplatino e nab-paclitaxel in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con istologia squamosa, ha ridotto del 29% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto alla sola chemioterapia nello studio multicentrico internazionale di fase III IMPower 131. I risultati iniziali del trial sono stati presentati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

Inoltre, la percentuale di pazienti ancora vivi e senza segni di progressione della malattia a 12 mesi dall’inizio del trattamento è risultata più che raddoppiata nel gruppo trattato con atezolizumab più la chemioterapia rispetto al gruppo trattato solo con la chemio e il beneficio è risultato indipendente dall’espressione nel tumore di PD-L1.

In questa prima analisi ad interim dei dati, tuttavia, i ricercatori non hanno trovato una differenza significativa fra i due gruppi per quanto riguarda la sopravvivenza globale (OS).

Un sottotipo istologico difficile da trattare
"Fino ad ora erano stati fatti pochi progressi nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con istotipo squamoso. I nostri risultati potrebbero, invece, fornire una nuova potenziale opzione terapeutica per questo tipo di cancro" ha affermato in conferenza stampa il primo autore dello studio, Robert M. Jotte, dei Rocky Mountain Cancer Centers di Denver.

“Si pensava che la chemioterapia abbattesse le difese immunitarie del paziente e che sarebbe stato quindi irrazionale combinarla con l'immunoterapia, ma sempre più studi, compreso il nostro, mostrano che la chemio potrebbe in realtà aiutare a scatenare la risposta immunitaria nei confronti del tumore, aiutando l’immunoterapia a funzionare meglio" ha aggiunto l’oncologo.
“Il carcinoma polmonare non a piccole cellule di tipo squamoso rappresenta il 25-30% dei casi di tumore polmonare non a piccole cellule ed è molto difficile da trattare, con risultati globalmente inferiori a quelli che si ottengono negli adencarcinomi” ha spiegato ai nostri microfoni Filippo de Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano. Meno del 15% dei pazienti con un tumore di questo istotipo in stadio avanzato è ancora vivo un anno dopo la diagnosi e meno del 2% sopravvive fino a 5 anni.

Studi recenti hanno dimostrato che combinare l'immunoterapia con la chemioterapia di prima linea offre un beneficio di sopravvivenza ai pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con istologia non squamosa. Jotte hanno dunque deciso di testare questa strategia anche in pazienti affetti dallo stesso tumore, ma con istologia squamosa, nello studio IMpower131.

Lo studio IMpower131
IMpower131 è uno studio randomizzato, in aperto, al quale hanno partecipato 317 centri di 27 Paesi, presso i quali sono stati arruolati 1021 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso in stadio IV, non trattati in precedenza con la chemioterapia e con un performance status ECOG pari a 0 o 1.
Gli autori hanno misurato l'espressione di PD-L1 in tutti i tumori, ma hanno arruolato nello studio pazienti non selezionati in base all’espressione di questo componente del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in parti uguali a tre gruppi di trattamento: atezolizumab più chemioterapia con la doppietta carboplatino e nab-paclitaxel), sola chemioterapia (con carboplatino e nab-paclitaxel) e atezolizumab più chemioterapia con carboplatino e paclitaxel. A Chicago, tuttavia, sono stati presentati i risultati solo dei primi due gruppi, perché quelli relativi al terzo non sono ancora disponibili.

I pazienti sono stati sottoposti a 4-6 cicli di trattamento, seguiti da una terapia di mantenimento con atezolizumab nel primo gruppo e dalla miglior terapia di supporto nel secondo.
Gli endpoint primari del trial erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST 1.1 e l’OS.

Beneficio di PFS, a prescindere dall’espressione di PD-L1
Dopo un follow-up mediano di 17,1 mesi e un follow-up minimo di 9,8 mesi, la PFS mediana è risultata di 6,3 mesi nel gruppo trattato con atezolizumab contro 5,6 mesi in quello che ha fatto solo la chemioterapia (HR 0,71; IC al 95% 0,60-0,85; P = 0,0001).
Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 mesi è risultata più che raddoppiata con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia rispetto alla sola chemio: 24,7% contro 12%.

Secondo gli autori, IMpower 131 è il primo studio di fase III su una combinazione basata sull'immunoterapia a mostrare un miglioramento significativo della PFS nel carcionoma polmonare avanzato squamoso. Sebbene la differenza della mediana tra i due gruppi di trattamento sia modesta, il miglioramento è statisticamente significativo e mostra che, in generale, i pazienti con carcinoma polmonare avanzato squamoso possono beneficiare dell’aggiunta dell'immunoterapia al trattamento standard.

Fatto importante, il beneficio di PFS si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti trattati con atezolizumab più la chemioterapia, compresi quelli con tumori PD-L1-negativi o metastasi epatiche. Nel sottogruppo con espressione elevata di PD-L1 (TC 3 o IC 3) l’HR è risultato pari a 0,44, in quello con bassa espressione di PD-L1 pari a 0,70 e in quello dei pazienti PD-L1 negativi pari a 0,81.
“Lo studio conferma che la combinazione offre un beneficio rispetto alla sola chemioterapia indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Più è espresso e meglio è, ma il vantaggio c’è anche nei pazienti PD-L1-negativi” ha sottolineato De Marinis.

Dati di OS ancora immaturi
Oltre alla PFS, anche la percentuale di risposte obiettive confermate e la durata della risposta sono risultate superiori con atezolizumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemio, a prescindere dall’espressione di PD-L1.
I dati di OS, ha riferito Jotte, non sono ancora maturi. Nella prima analisi ad interim, tuttavia, non si è vista una differenza significativa fra i due bracci della mediana, che è risultata di 14 mesi con atezolizumab più la chemio e 13,9 mesi con la sola chemio.

I ricercatori stanno continuando a seguire i pazienti e la prossima analisi ad interim dei dati di OS, ha anticipato l’autore, dovrebbe essere eseguita entro la fine dell'anno.

Profilo di sicurezza in linea con quello dei singoli trattamenti
Quasi tutti i pazienti (il 94,6% nel braccio trattato con l’anti-PD-L1 e il 90,7% di quelli del braccio di confronto) hanno manifestato effetti collaterali correlati al trattamento.
Sebbene l’incidenza degli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sia risultata più alta nel gruppo trattato con l’immunoterapia combinata con la chemioterapia (68% contro 57%), il profilo di sicurezza della combinazione, ha detto Jotte, è risultato gestibile, in linea con i rischi noti di ognuno dei singoli trattamenti e senza nuove problematiche di sicurezza.

Gli effetti indesiderati più comuni di atezolizumab comprendono rash cutaneo, colite e riduzione dei livelli degli ormoni tiroidei.

Il commento degli esperti
Lo studio IMpower 131 "amplia notevolmente il gruppo di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule squamoso che potrebbero trarre beneficio dall'aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia" ha commentato l'esperto dell’ASCO David Graham, del Levine Cancer Institute di Charlotte, nel North Carolina.
"Prima si pensava che i pazienti dovessero avere un’espressione elevata di PD-L1 per trarne beneficio", ma Jotte e gli altri ricercatori hanno ora dimostrato "che non è assolutamente così" ha aggiunto Graham.

Inoltre, ha osservato De Marinis, “anche se il vantaggio offerto dall’aggiunta di atezolizumab in termini di PFS mediana numericamente non è eccezionale, questo risultato, dal punto di vista qualitativo, non è molto diverso da quello ottenuto in altri studi sull’immunoterapia nel tumore al polmone, quindi è chiaro che attendiamo i dati di OS per trarre conclusioni definitive sul valore di quest’aggiunta”.

Se anche i dati di OS alla fine mostreranno un beneficio simile quello osservato per la PFS, ha detto, infine, Levine, la combinazione di atezolizumab più la chemioterapia potrebbe diventare un nuovo standard di cura.

R.M. Jotte, et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr LBA9000).

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