Ca al polmone, tivantinib aggiunto a erlotinib delude in fase III, ma non nei pazienti MET+

Oncologia-Ematologia
Sono nel complesso negativi, ma offrono indicazioni interessanti, i risultati dello studio di fase III MARQUEE, nel quale si è valutato l’effetto dell’aggiunta dell’inibitore di MET tivantinib all’anti-EGFR erlotinib in seconda o terza linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), non squamoso, localmente avanzato o metastatico.

I dati sono stati presentati da Giorgio Scagliotti, dell'Università di Torino, Ospedale San Luigi, durante i lavori dello European Cancer Congress (ECC), chiusosi di recente ad Amsterdam

Le due aziende che stanno sviluppando il farmaco - Daiichi Sankyo e il partner ArQule – avevano annunciato già nell’ottobre scorso la sospensione del trial, decisa dopo che un’analisi ad interim prevista dal protocollo aveva evidenziato l’inutilità di proseguire, dato che lo studio non avrebbe centrato l’endpoint primario, cioè il miglioramento della sopravvivenza globale. Dopo la sospensione, tuttavia, gli autori hanno continuato ad analizzare i risultati in funzione dei diversi sottogruppi molecolari.

Ed è proprio su questo fronte che c’è una buona notizia. I dati presentati all’ECC, infatti mostrano che l’aggiunta del farmaco sperimentale a erlotinib offre un beneficio significativo a uno specifico gruppo di pazienti, quelli con una sovraespressione di MET, il recettore del fattore di crescita degli epatociti (HGF).

I risultati dello studio erano molto attesi dalla comunità oncologica, visti i promettenti risultati di uno studio randomizzato di fase II in cui la combinazione dei due farmaci aveva migliorato sia la sopravvivenza globale (OS) sia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in un sottogruppo di pazienti con NSCLC con istologia non squamosa, una popolazione caratterizzata un’alta prevalenza di sovraespressione di MET.

Iniziato nel gennaio 2011, lo studio MARQUEE è un trial internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 1048 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, già trattati in precedenza con una o due linee di terapia sistemica (tra cui una doppietta contenente platino), ma naive agli anti-EGFR. I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con erlotinib 150 mg una volta al giorno più placebo (522 pazienti ) oppure tivantinib 360 mg due volte al giorno (526 pazienti).

L’aggiunta di tivantinib all’anti-EGFR ha aumentato in misura significativa la PFS, ma questo beneficio non si è poi tradotto in un miglioramento dell’OS. Infatti, la PFS è stata di 3,6 mesi nel gruppo tivantinib contro 1,9 mesi nel gruppo placebo (HR 0,74; IC al 95% 0,62-0,89; P < 0,0001), mentre non si sono trovate differenze significative nell’OS, che è risultata rispettivamente di 8,5 e 7,8 mesi (HR 0,98; IC al 95% 0,84-1,15; P =  0,81).

Nel gruppo trattato con l’inibitore di MET si è registrato, inoltre, un miglioramento della percentuale di risposta obiettiva, che è stata del 10,3% contro 6,5% nel gruppo trattato solo con erlotinib (P < 0,05).

La combinazione è stata ben tollerata e ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di erlotinib più placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati, rash, diarrea e astenia/affaticamento, con un’incidenza simile nei due gruppi, mentre la neutropenia di grado 3 o 4 è risultata più frequente nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale (10%) rispetto al gruppo di controllo (1%).

I dati sui livelli di espressione della proteina MET nei campioni tumorali erano disponibili per circa il 40% dei pazienti. Nei tumori che mostravano almeno due positività alla MET all’immunoistochimica in più della metà delle cellule, la combinazione tivantinib più erlotinib, ha riferito Scagliotti, ha migliorato significativamente sia la PFS e sia l’OS.

"L'inibizione di MET è una strategia terapeutica promettente in diversi tumori, in particolare quelli gastrici e polmonari" ha detto Rafal Dziadziuszko, dell’Università di Danzica in Polonia, che non era tra gli autori dello studio. "Sulla base delle aspettative andate deluse di questo trial, non possiamo più ignorare le misure per identificare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio dalla terapia con inibitori di MET. Anche se non è chiaro quali, tra i diversi biomarcatori, siano più appropriati per selezionare i pazienti a cui destinare la combinazione degli inibitori di MET e dell’EGFR, i dati sia su tivantinib sia su altri inibitori di MET indicano chiaramente un possibile ruolo dell’espressione di questa proteina, del numero di copie del gene MET e delle mutazioni di KRAS". L’oncologo ha poi rimarcato che la questione dell’utilità dei diversi biomarker avrebbe dovuto essere risolta prima dell'inizio dello studio MARQUEE.

Tivantinib è un inibitore selettivo e attivo per via orale del recettore intracellulare tirosin-chinasico MET. Il pathway di questo recettore è un'importante via di trasduzione del segnale grazie alla quale le cellule riescono a crescere e dividersi, e che dunque è normalmente presente nei tessuti sani. Nelle cellule tumorali, invece, MET viene attivato continuamente e in modo inappropriato per ragioni ancora sconosciute.  Quando è attivato in maniera anomala, il recettore è coinvolto nella migrazione e nella proliferazione delle cellule tumorali, nell’angiogenesi (capacità del tumore di sviluppare nuovi vasi sanguigni), nell'alterazione dell'apoptosi (morte cellulare programmata) e nella metastatizzazione (la diffusione a distanza del tumore).

Oltre che nel carcinoma polmonare, tivantinib è attualmente sotto indagine anche nel carcinoma epatocellulare, dove appare molto promettente, mentre ha deluso in fase II nel cancro del colon retto (in aggiunta a irinotecan e cetuximab).

Peraltro, tivantinib non è l’unico anti-MET in fase di sperimentazione, anche se potrebbe diventare il capostipite della classe. Proprio in questi giorni, per esempio, è uscito sul Journal of  Clinical Oncology uno studio di fase II, che ha valutato i benefici di un altro potenziale farmaco mirato contro questo recettore, sempre in combinazione con erlotinib, e sempre nel NSCLC. Questa volta non si tratta di una piccola molecola, bensì di un anticorpo monoclonale, onartuzumab, sviluppato da Genentech. Anche in questo caso, l’aggiunta non ha mostrato benefici significativi nell’intero campione studiato, ma ha migliorato significativamente la sopravvivenza – sia la PFS sia l’OS – nel sottogruppo con tumori MET-positivi.

Alessandra Terzaghi