Ca al polmone, TKI di terza generazione in marcia verso la prima linea

Gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) dell'EGFR, come erlotinib, afatinib e gefitinib, sono diventati il fulcro del trattamento mirato di prima linea del cancro al polmone con EGFR mutato. Il loro uso è supportato dai dati provenienti da diversi studi che mostrano come con questi agenti si ottengano miglioramenti sostanziali rispetto alla chemioterapia. Ora, tuttavia, una nuova generazione di TKI è pronta a prendere il loro posto. Lo ha detto David Planchard, dell'Istituto Gustav Roussy di Villejuif, in Francia, durante una presentazione in occasione della European Lung Cancer Conference tenutasi di recente a Ginevra.

Gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) dell’EGFR, come erlotinib, afatinib e gefitinib, sono diventati il fulcro del trattamento mirato di prima linea del cancro al polmone con EGFR mutato. Il loro uso è supportato dai dati provenienti da diversi studi che mostrano come con questi agenti si ottengano miglioramenti sostanziali rispetto alla chemioterapia. Ora, tuttavia, una nuova generazione di TKI è pronta a prendere il loro posto. Lo ha detto David Planchard, dell'Istituto Gustav Roussy di Villejuif, in Francia, durante una presentazione in occasione della European Lung Cancer Conference tenutasi di recente a Ginevra.

"La resistenza ai farmaci limita il successo a lungo termine delle terapie mirate, anche delle più efficaci", ha ricordato Planchard.

"I TKI di terza generazione offrono un grado di selettività maggiore verso l’EGFR mutato rispetto al wild-type, consentendo un range terapeutico più ampio e un profilo di tollerabilità migliore. Aspettatevi un controllo prolungato della malattia rispetto ai TKI attualmente disponibili" ha affermato l’esperto.

Planchard ha descritto l'odissea di trattamenti per i pazienti che hanno un cancro al polmone con EGFR mutato in cui si sviluppa resistenza ai TKI utilizzati in prima linea, di solito risultato di una resistenza acquisita attraverso la mutazione T790M. Questo ha portato allo sviluppo dei TKI di terza generazione che si legano selettivamente alla mutazione T790M, come osimertinib e rociletinib. Pazienti pretrattati che avevano tumori T790M-positivi hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana compresa tra 9,7 e 11 mesi con osimertinib 80 mg e di 8 mesi con rociletinib 625 mg.

L’oncologo ha suggerito la possibilità che la sequenza migliore possa essere effettivamente quella di invertire queste linee di terapia e iniziare da subito con un TKI di terza generazione. "Prevenire o ritardare la comparsa della resistenza potrebbe essere una strategia migliore rispetto al trattare la resistenza stessa" ha detto l’esperto, delineando una strategia che prevede di 'colpire duro' la mutazione bersaglio dell’EGFR con un TKI di terza generazione.

Planchard è quindi andato avanti a sostenere che l'inibizione della mutazione T790M in prima linea è la cosa migliore, spiegando che questa strategia inibisce l’EGFR mutante portatore della mutazione sensibilizzante dell’esone 19 o la mutazione L858R, nonché l’EGFR doppiamente mutato, portatore della mutazione di resistenza T790M de novo o secondaria. I TKI di terza generazione hanno il vantaggio di una maggiore selettività e una migliore tollerabilità, oltre a consentire una penetrazione cerebrale ottimizzata. Questi nuovi agenti hanno dimostrato di prolungare la PFS e ritardare lo sviluppo della resistenza, ha rimarcato l’oncologo.

Con i TKI dell’EGFR di prima generazione approvati si sono osservate eruzioni cutanee e diarrea in circa ‘80% dei pazienti e gli stessi effetti avversi di grado 3/4 in quasi il 20% dei pazienti. Al contrario, con osimertinib sia negli studi di fase I sia in quelli di fase II le incidenze degli eventi avversi sono risultate basse. Risultati simili sono stati osservati con rociletinib, con il quale la diarrea di grado 1 o 2 ha mostrato un’incidenza del 20%, senza che siano stati segnalati casi di diarrea di grado 3 o superiore.

Inoltre, i TKI di terza generazione mostrano una penetrazione cerebrale ottimizzata e hanno quindi più probabilità essere attivi contro le metastasi cerebrali, che si sviluppano entro un anno di trattamento in molti pazienti. Planchard anche citato un caso di un suo paziente con un cancro al polmone che ha mostrato una riduzione del tumore cerebrale e ha detto che i dati di fase II hanno evidenziato  un’efficacia di questi agenti nei pazienti con una storia di metastasi cerebrali.

Osimertinib è stato valutato come trattamento di prima linea nello studio AURA in 60 pazienti con un cancro al polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con EGFR mutato. I partecipanti sono stati trattati in parti uguali con osimertinib 80 mg/die oppure osimertinib 160 mg/die e dopo un follow-up mediano di 16,6 mesi, la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 77%, mentre la PFS mediana è stata di 19,3 mesi con la dose pari a 160 mg e non è ancora stata raggiunta per la dose pari a 80mg.

Il nuovo TKI è risultato ben tollerato con entrambi i dosaggi, anche se alla dose raccomandata di 80 mg solo il 10% dei pazienti ha richiesto una riduzione del dosaggio e non sono stati segnalati rash e diarrea di grado 3 o altri eventi avversi, tranne un caso di nausea di grado 3.

Planchard ha poi sottolineato che osimertinib sarà valutato in prima linea nello studio FLAURA e nello studio di fase III SOLAR, mentre rociletinib è attualmente protagonista degli studi TIGER-X, -1, -2, -3.

Possibili insidie per l’impiego in prima linea dei TKI di terza generazione potrebbero essere rappresentate dal tipo di resistenza che si potrebbe svilupparsi. Si sa, per esempio, che la mutazione C797S influisce sulla sensibilità a queste strategie di trattamento, in quanto blocca il sito di legame di osimertinib. Inoltre, l'entità della PFS e della sopravvivenza globale (OS) raggiungibili con questi nuovi TKI sono sconosciute.

" L’eterogeneità del tumore ha importanti implicazioni cliniche e potrebbe entrare nell'equazione" ha commentato Planchard.

Per evitare questa trappola, la strada da seguire potrebbe essere quella del trattamento combinato, tant’è vero che è attualmente in corso di valutazione osimertinib combinato o alternato con gefitinib come terapia di prima linea in pazienti con un tumore al polmone con EGFR mutato. Colpire sia l’EGFR sia MEK è una strategia che ha dimostrato di ritardare lo sviluppo di resistenza.

Un'ulteriore strategia in fase di sperimentazione è l'inibizione dei fattori anti-apototici BCL-XL e BCL-2.

Altre strategie di combinazione hanno mostrato un’attività promettente, come nello studio TATTON, nel quale osimertinib è stato combinato con durvalumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che impedisce il legame di PD-L1 alle proteine PD-1 e CD80. Questo studio è stato effettuato su pazienti con la mutazione T790M confermata, ma è stato ostacolato dall’elevata incidenza di polmonite.

Con tutte queste nuove opzioni e possibilità di combinazioni, ha detto Planchard, la tossicità deve rimanere in cima ai pensieri di medici e ricercatori. “La tossicità rappresenta un’altra insidia per le nuove strategie terapeutiche e deve essere minimizzata quando si trattano i pazienti.