Ca al rene avanzato: in alcuni casi intervento evitabile, sufficiente il solo sunitinib. #ASCO2018

Da oggi in poi, molti pazienti ai quali viene diagnosticato un tumore al rene in stadio avanzato potrebbero essere gestiti al meglio in modo meno traumatico e invasivo, evitando l'intervento chirurgico di asportazione del tumore. Lo si evince dai risultati dello studio multicentrico interazionale di fase III CARMENA (Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy), presentato nella sessione plenaria del congresso annuale dell'ASCO, a Chicago, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Da oggi in poi, molti pazienti ai quali viene diagnosticato un tumore al rene in stadio avanzato potrebbero essere gestiti al meglio in modo meno traumatico e invasivo, evitando l’intervento chirurgico di asportazione del tumore.

Lo si evince dai risultati dello studio multicentrico interazionale di fase III CARMENA (Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy), presentato nella sessione plenaria del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago, e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine. Secondo alcuni esperti questo studio potrebbe far cambiare la pratica clinica, ma non tutti concordano.

“Sunitinib da solo non è inferiore alla nefrectomia seguita da sunitiib. Quando è necessaria una terapia medica, la nefrectomia citoridutiva non dovrebbe più essere considerata lo standard di cura per i pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico” ha detto il primo autore del trial, Arnaud Méjean, dell’Hôpital Européen Georges Pompidou e della Université Paris Descartes di Parigi.

D’ora in avanti, quindi, sulla base dei risultati dello studio questi pazienti potrebbero essere trattati con la sola terapia sistemica, cioè con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) sunitinib. Nel trial, infatti, sunitinib in monoterapia è risultato non meno efficace dell'attuale standard di cura, rappresentato dalla nefrectomia citoriduttiva più sunitinib, in pazienti con carcinoma renale metastatico sincrono.
Méjean ha aggiunto che il TKI sembra addirittura prolungare la sopravvivenza, ma lo studio è era disegnato in modo da rilevare la non inferiorità, e non la superiorità del solo sunitinib rispetto allo standard.

Sopravvivenza globale con l’intervento e senza
La sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 18,4 mesi nel braccio trattato con sunitinib contro 13,9 mesi nel braccio trattato con l’attuale standard di cura (HR 0,89; IC al 95% 0,71-1,10). Il margine di non inferiorità specificato dal protocollo per il limite superiore dell'intervallo di confidenza era ≥ 1,20.

Inoltre, l’OS mediana è risultata simile nei due bracci sia nel sottogruppo di pazienti con prognosi intermedia (23,4 mesi contro 19,0 mesi; HR, 0,92; IC al 95% 0,68-1,24) sia in quello con prognosi sfavorevole (13,3 contro 10,2 mesi; HR 0,85; IC al 95% 0,62-1,17) secondo la classificazione MSKCC. I pazienti con prognosi favorevole erano stati esclusi dall’arruolamento.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 7,2 mesi (IC al 95% 6,2-8,5) con il solo sunitinib contro 8,3 mesi (IC al 95% 6,2-9,9) con la chirurgia più sunitinib.
Lo studio CARMENA ha coinvolto 450 pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico a rischio intermedio o sfavorevole arruolati in 79 centri di Francia, Norvegia e Regno Unito e assegnati dagli sperimentatori in rapporto 1:1 al trattamento con la nefrectomia citoriduttiva seguita da sunitinib 3-6 settimane più tardi o sunitinib 50 mg una volta al giorno per 4 settimane sì e 2 settimane no dal 2009 al 2017.

Nel braccio assegnato alla chirurgia, il 6,7% dei pazienti non è stato sottoposto a nefrectomia e il 22,5% non ha mai assunto sunitinib, mentre nel braccio trattato solo con il TKI, il 4,9% dei pazienti non ha mai assunto il farmaco e il 17% è stato sottoposto a una nefrectomia secondaria.

Dopo un follow-up mediano di 50,9 mesi, la percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata del 35,9% in entrambi i gruppi e quella di riduzione del tumore è risultata simile nei due bracci (27,4% contro 29,1%), mentre la percentuale di beneficio clinico è risultata del 47,9% nel braccio assegnato al solo sunitinib contro 36,6% nel braccio di confronto.

Cambio di paradigma?
L'esperto dell’ASCO Sumanta Kumar Pal, del City of Hope Cancer Center di Duarte, in California, ha detto che i risultati di studi retrospettivi sembrano evidenziare un beneficio associato alla nefrectomia, ma i risultati dello studio prospettico e randomizzato CARMENA mostrano che potrebbe non essere così.

"Nei pazienti con malattia avanzata e metastatica trattati con sunitinib, sembra che non occorra necessariamente rimuovere il rene. Questo studio ha in qualche modo rovesciato il paradigma esistente per la gestione del cancro al rene avanzato” ha affermato.

Tuttavia, lo stesso Pal ha osservato che le recenti approvazioni di cabozantinib per i pazienti naïve al trattamento e la combinazione di nivolumab e ipilimumab come terapia di prima linea per i pazienti con malattia a rischio basso o intermedio potrebbero rendere obsoleto sunitinib.

Nello studio di fase II CABOSUN, cabozantinib in prima linea ha ridotto il rischio di progressione o decesso del 52% rispetto a sunitinib e la PFS mediana è risultata di 8,6 mesi con cabozantinib contro 5,3 mesi con sunitinib (HR 0,48; IC al 95% 0,31-0,74; P = 0,0008).

Nel trial di fase III CheckMate-214, invece, la combinazione nivolumab più ipilimumab ha ridotto il rischio di decesso del 32% rispetto a sunitinib. La riduzione è risultata del 37% nei pazienti a rischio intermedio o sfavorevole, che costituivano circa il 75% della popolazione intention-to-treat.
"Dato l’avvento di queste terapie più recenti, potremmo dover tornare ancora una volta al tavolo da disegno e valutare nuovamente la rilevanza della rimozione del tumore primario, ha concluso il portavoce dell’ASCO.

Risultati da analizzare in modo più approfondito
Secondo altri esperti, inoltre, occorre valutare in modo più approfondito i risultati del trial prima di poter affermare che rappresentano realmente un cambio di paradigma.
In un editoriale di commento allo studio, Robert Motzer e Paul Russo, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, affermano: "non sorprende che l'endpoint di non inferiorità sia stato raggiunto" perché la popolazione dello studio "era pesantemente sbilanciata verso i pazienti a rischio sfavorevole", che rappresentavano il 43% del campione.

Questi soggetti, spiegano i due esperti, hanno meno probabilità di trarre beneficio da un intervento chirurgico (e più probabilità di esserne danneggiati) perché sono meno robusti nel sopportare la procedura invasiva e le potenziali complicanze.

Inoltre, il gruppo assegnato alla chirurgia più sunitinib conteneva una percentuale maggiore di pazienti con tumori localmente avanzati in stadio T3 o T4 rispetto al gruppo trattato solo col faramco (70,1% contro 51,0%), "il che potrebbe aver influito sugli outcome chirurgici" affermano gli editorialisti.

E ancora, sottolineano i due, l'interpretazione dei risultati è "complicata" da alcune anomalie legate al trattamento, come il fatto che nel gruppo assegnato alla chirurgia seguita da sunitinib il 22,5% dei pazienti in realtà non ha ricevuto il farmaco e il 6,7% non è stato sottoposto all’intervento, mentre nel gruppo trattato solo con il TKI solo il 4,9% dei pazienti in realtà non ha assunto il farmaco e il 17% è stato poi sottoposto a un intervento chirurgico ritardato. Pertanto, il primo gruppo potrebbe essere stato danneggiato, perché un numero relativamente maggiore di pazienti ha ricevuto meno trattamenti, in particolare meno trattamenti farmacologici, mentre il secondo potrebbe essere risultato avvantaggiato dal fatto che molti pazienti che hanno ricevuto un trattamento extra (cioè la chirurgia).

Per queste ragioni e altre ancora, secondo Motzer e Russo i dati di CARMENA “non dovrebbero portare all'abbandono della nefrectomia, ma piuttosto evidenziare l'importanza di un'attenta selezione dei pazienti da sottoporre all’intervento, sulla base di modelli di rischio pubblicati".

Il "focus principale" per decidere quali pazienti abbiano maggiori probabilità di trarre beneficio dall'intervento chirurgico, scrivono i due commentatori, sono le caratteristiche di rischio prima del trattamento, tra cui la resecabilità del tumore primario, lo stato di salute e la presenza di altre condizioni mediche.

Inoltre, proseguono gli editorialisti, potrebbe essere saggio evitare in prima battuta la terapia sistemica in pazienti con malattia metastatica limitata o a crescita lenta dopo l'intervento chirurgico. La terapia sistemica si potrebbe poi avviare se e quando si manifestano metastasi a distanza.

La replica degli autori
Gli autori dello studio controbattono in parte ad alcune di queste osservazioni nella discussione, nella quale sottolineano che i loro risultati non sono "generalmente applicabili" a pazienti con un performance status scadente, un carico tumorale primario minimo e una malattia metastatica di grosso volume. Questi pazienti attualmente non vengono sottoposti all’intervento, osservano.
La nefrectomia potrebbe avere un ruolo nel controllo dei sintomi in alcuni pazienti con carcinoma renale metastatico, aggiungono Méjean e i colleghi. "Non esiste un approccio valido per tutti", scrivono, sottolineando anche la mancanza di dati sull'uso della nefrectomia prima dell'immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari.

A questo proposito, un’altra esperta non coinvolta nello studio, Naomi Haas, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia ha detto che "il completamento dello studio CARMENA è di enorme beneficio perché apre la strada a uno studio simile per verificare se la nefrectomia citoriduttiva sia o meno di beneficio nel contesto della terapia con inibitori dei checkpoint immunitari".

A. Méjen, et al. CARMENA: Cytoreductive nephrectomy followed by sunitinib versus sunitinib alone in metastatic renal cell carcinoma—results of a phase III noninferiority trial. J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr LBA3).
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A. Méjean, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1803675
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