La combinazione di dalantercept e axitinib (un inibitore dell'angiogenesi sperimentale il primo, un inibitore multitarget delle tirosin chinasi il secondo) ha mostrato un’attività "clinicamente significativa" nei pazienti con un tumore a cellule renali avanzato nello studio di fase II DART, presentato al Genitourinary Cancers Symposium, a Orlando.

I primi risultati dello studio mostrano nei pazienti trattati con la combinazione dei due inibitori una percentuale di risposta complessiva del 25% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 8,3 mesi, ha riferito Martin H. Voss, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Dalantercept è un inibitore dell'angiogenesi con un meccanismo d'azione diverso da quello degli inibitori delle tirosin chinasi attualmente in commercio, che colpiscono i recettori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR). Il nuovo farmaco agisce, infatti, sul pathway del recettore chinasico di tipo 1 per l'activina (ALK1), distinto da quello della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), bersaglio di farmaci come crizotinib e ceritinib.

ALK1 è espressa selettivamente sulle cellule endoteliali attivate e viene attivata dai suoi ligandi, le proteine morfogenetiche dell'osso (BMP) 9 e 10. La proteina attivata promuove la maturazione e la stabilizzazione vascolare. I processi in cui è coinvolta ALK1 si verificano più tardi, nell'angiogenesi, di quanto non facciano quelli interessati dagli inibitori del VEGFR.

Dalantercept "è progettato come un recettore solubile avente un'alta affinità per BMP 9 e 10, che agisce quindi come trappola per i ligandi di ALK1" ha spiegato Voss alla platea.

Negli studi preclinici, questo nuovo agente ha dimostrato di inibire la maturazione delle cellule vascolari e di compromettere l’angiogenesi stimolata sia dal VEGF-A sia dal fattore di crescita basico dei fibroblasti.

In un studio di fase I già completato, su 37 pazienti con una varietà di tumori solidi refrattari alle terapie standard, l’inibitore sperimentale ha mostrato una modesta attività in monoterapia, ma anche un profilo di sicurezza accettabile. La tossicità principale è risultata un edema non cardiogeno, che si è potuto trattare con diuretici.

Al congresso di Orlando, Voss ha presentato i risultati della prima parte dello studio DART, uno studio randomizzato e in doppio cieco in cui si sono confrontati sicurezza, tollerabilità e attività preliminare di dalantercept e axitinib rispetto al placebo e al solo axitinib in pazienti con tumori a cellule renali in stadio avanzato.

I partecipanti sono stati suddivisi in tre gruppi trattati con dosi crescenti di dalantercept - 0,6, 0,9 o 1,2 mg/kg per via sottocutanea ogni 3 settimane - più axitinib 5 mg due volte al giorno e in totale sono stati arruolati 29 pazienti.

In origine, al gruppo trattato 1,2 mg/kg erano stati assegnati 9 pazienti; tuttavia, quando questi soggetti hanno sviluppato una maggiore ritenzione idrica rispetto a quelli trattati con il dosaggio più basso, il team incaricato del monitoraggio della sicurezza ha raccomandato di ampliare, aggiungendo cinque pazienti, il gruppo trattato con 0,9 mg/kg, livello di dosaggio che è apparso ben tollerato ed è quindi stato scelto per la seconda parte dello studio.

"In generale, il profilo di tossicità della combinazione è risultato in linea con quello evidenziato nell’esperienza fatta con ognuno dei due farmaci in monoterapia" ha riferito Voss.

Nei 28 pazienti sui quali si è potuta analizzare l’efficacia, ci sono state sette risposte parziali, 17 stabilizzazioni della malattia e quattro casi di progressione. La percentuale complessiva di controllo della malattia dopo almeno otto cicli di terapia (circa 6 mesi) è risultata del 57,1% (16 pazienti); inoltre, più del 20% del campione ha mantenuto il controllo della malattia per un anno.

Voss ha osservato che nei pazienti trattati con il dosaggio raccomandato per la fase II la PFS mediana in quest’analisi non è stata raggiunta.

Nei 17 pazienti che avevano già fatto in precedenza due o più linee di terapia, la percentuale di risposta è risultata del 29%.

"Questi risultati molto incoraggianti giustificano l’effettuazione della seconda parte dello studio, per la quale è già iniziato l’arruolamento” ha riferito Voss.

L’endpoint primario di questa seconda fase, a cui dovrebbero prendere parte 130 pazienti, sarà la PFS, mentre gli endpoint secondari saranno la percentuale complessiva di risposta, la sopravvivenza globale, la sicurezza, la farmacocinetica e i biomarcatori indicativi di progressione della malattia.

Ulka Vaishampayan, del Karmanos Cancer Institute della Wayne State University di Detroit, invitata a discutere lo studio, ha commentato che ALK1 "è un target interessante e intrigante, soprattutto in combinazione con il VEGF, e sembra essere rilevante nel cancro del rene, almeno nel test preclinici condotti finora".

L’oncologa ha fatto notare che, sebbene lo studio abbia un campione di piccole dimensioni, "i risultati preliminari sembrano essere promettenti, e il razionale - superare il meccanismo di resistenza all’inibizione del VEGF - è interessante e sembra essere solido”.

Tuttavia, la Vaishampayan ha sottolineato che gli sperimentatori dovrebbero tentare, anche retrospettivamente, di identificare un target per poter selezionare i pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla combinazione.

M.H. Voss, et al. DART Study: A phase II randomized trial of dalantercept plus axitinib versus placebo plus axitinib in advanced clear cell renal cell carcinoma (RCC): Results from Part 1. Genitourinary Cancers Symposium 2015; abstract 407.
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