Le pazienti con un cancro al seno HER2-positivo con mutazioni attivanti del gene della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PIK3CA) hanno mostrato di avere probabilità notevolmente inferiori di mostrare complessivamente una risposta patologica completa alle terapie neoadiuvanti anti-HER2-rispetto alle pazienti non portatrici di queste mutazioni. È questo il risultato di un’analisi dello studio NeoALTTO, pubblicata di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Le mutazioni attivanti di PIK3CA sono presenti in tutti i sottotipi di cancro al seno. Tuttavia, sono più frequenti nei tumori HER2-positivi ed ER-positivi.

Gli autori dello studio, guidati da José Baselga, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, hanno quindi provato a valutare se ci fosse una correlazione tra stato mutazionale di PIK3CA e risposta delle pazienti alla terapia anti-HER-2.

L'analisi appena uscita sul Jco ha riguardato 355 donne con un tumore al seno HER2-positivo che avevano partecipato allo studio NeoALTTO, uno studio multicentrico randomizzato di fase III, in aperto, volto a valutare l'efficacia della doppia inibizione del recettore HER2 nel setting neoadiuvante.

Le partecipanti erano state trattate per 6 settimane con gli anti-HER2 trastuzumab o lapatinib in monoterapia o con una combinazione dei due agenti, e poi con paclitaxel aggiunto al regime loro assegnato per ulteriori 12 settimane, fino all’intervento chirurgico definitivo.

Per identificare le mutazioni attivanti nel gene PIK3CA, i ricercatori hanno usato la genotipizzazione basata sulla spettrometria di massa

Con questo metodo, hanno trovato mutazioni di PIK3CA nel 23% dei tumori al seno HER2-positivi, e questi casi sono risultati associati ad outcome peggiori in ciascuno dei bracci di trattamento. In particolare, la differenza nella percentuale di risposta patologica completa è risultata maggiore nelle pazienti trattate con la combinazione di lapatinib e trastuzumab. In quel gruppo, la percentuale di risposta patologica completa è stata del 53,1% tra le donne con tumori con il gene PIK3CA wild-type contro 28,6% tra le pazienti con mutazioni di PIK3CA (P = 0,012).

"Le mutazioni attivanti di PIK3CA limitano l'efficacia delle terapie neoadiuvanti dirette contro il recettore HER2" ha affermato Baselga in un’intervista. "I nostri risultati sono supportati da dati simili provenienti da studi clinici eseguiti sulla malattia avanzata”. Per esempio, “lo studio di fase III CLEOPATRA – in cui si sono valutati gli effetti di pertuzumab aggiunto a trastuzumab come trattamento di prima linea per le pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo - ha mostrato risultati molto simili, così come lo studio tedesco Geparsixto, nel setting neoadiuvante".

La sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza globale (OS), tuttavia, non sembrano essere influenzate dallo stato mutazionale di PIK3CA. Gli autori riferiscono che eventi legati all’EFS si sono verificati in 15 pazienti (il 18,7%) con mutazioni di PIK3CA e in 65 pazienti (il 23,3%) con PIK3CA wild-type (HR 0,78; IC al 95% 0,44-1,36). L'analisi relativa all’OS ha evidenziato che ci sono stati cinque decessi (6,2%) tra le donne con mutazioni di PIK3CA contro 35 (12,7%) tra le donne con tumori con PIK3CA wild-type (HR = 0,5; IC al 95% 0,19-1,23).

"Dato che ci sono inibitori di PI3KCA attualmente in fase di sviluppo, crediamo che nelle pazienti con un cancro al seno con HER2 amplificato e PIK3CA mutato si debba valutare l'aggiunta di inibitori della PI3K alle terapie anti-HER2" ha concluso Baselga.

I.J. Majewski, et al. PIK3CA Mutations Are Associated With Decreased Benefit to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Targeted Therapies in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2014.55.2158.
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