Oncologia-Ematologia

Ca al seno avanzato, beneficio di everolimus poco influenzato dalla presenza di mutazioni

Mutazioni genetiche a carico dell'enzima fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), del recettore HER2 e dei pathway associati a questi recettori influenzano solo in minima parte l'efficacia di everolimus nelle pazienti con un cancro al seno con recettori ormonali positivi (HR+) e con il recettore HER2 negativo (HER2-).

Mutazioni genetiche a carico dell’enzima fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K), del recettore HER2 e dei pathway associati a questi recettori influenzano solo in minima parte l'efficacia di everolimus nelle pazienti con un cancro al seno con recettori ormonali positivi (HR+) e con il recettore HER2 negativo (HER2-). Lo evidenzia un’analisi dello studio BOLERO-2, appena pubblicata online sul Journal of Clinical Oncology, a firma di Gabriel N. Hortobagyi, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, e altri autori.

Lo studio BOLERO-2 ha coinvolto 724 pazienti con un cancro al seno HR+/HER2 in stadio avanzato già trattate con inibitori dell’aromatasi non steroidei e ha dimostrato che l’aggiunta di everolimus a exemestane è in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di oltre due volte

In questo lavoro, Hortobagyi e i colleghi hanno sottoposto alle analisi di sequenziamento genico campioni tumorali di 302 pazienti (il 32%), al fine di capire se everolimus possa dare maggiori benefici nel trattamento di tumori dipendenti da un pathway di PI3K/mTOR iperattivo a causa di mutazioni attivanti. A tale scopo, i ricercatori hanno analizzato la PFS associata al farmaco in pazienti con o senza mutazioni di PIK3CA (la subunità catalitica di PI3K).

La PFS mediana è risultata più lunga per tutte le pazienti con PIK3CA wild-type; everolimus è risultato associato a una riduzione del rischio di progressione leggermente maggiore rispetto al placebo e la riduzione è stata maggiore per le pazienti con PIK3CA wild-type (HR 0,37; IC al 95% 0,25-0,55) rispetto a quelli con PIK3CA mutata (HR0 ,51; IC al 95% 0,34-0,77). Inoltre, il beneficio di everolimus è risultato maggiore nelle pazienti con mutazioni dell’esone 9 (HR 0,26; IC al 95% 0,12-0,54) rispetto a quelle con mutazioni dell’esone 20 (HR 0,56; IC al 95% 0,31-1,00).

L'assenza di un effetto apprezzabile delle mutazioni attivanti sul beneficio di everolimus "ha evidenziato l'eccessiva semplificazione insita sia nell’ipotesi di partenza sia nel metodo analitico di combinare tutte le  alterazioni genetiche in pathway frequentemente iperattivi o con geni mutati" scrivono Hortobagyi e i colleghi.

I dati mostrano, tuttavia, che le mutazioni dell’esone-9 di PIK3CA sono associate a un beneficio maggiore rispetto a quelle dell’esone 20, indice dell'importanza di valutare clinicamente le mutazioni in termini dei loro specifici effetti funzionali.

Analogamente a quanto osservato per il pathway di PI3K, le alterazioni genetiche di HER2 e dei geni di controllo del ciclo cellulare hanno mostrato di avere un effetto minimo in termini di guadagno di  PFS offerto da everolimus.

Nel lavoro è stato utilizzato anche il sequenziamento genico di ultima generazione per valutare l'influenza dell’instabilità cromosomica sul beneficio offerto da everolimus. Le pazienti trattate con everolimus caratterizzati da bassa instabilità cromosomica (al di sotto del 75° percentile) hanno ottenuto una PFS di 5,5 mesi contro 1,5 mesi nei pazienti caratterizzati da instabilità cromosomica elevata (al di sopra del 75 ° percentile). L'effetto dell’instabilità cromosomica sulla PFS è apparso evidente solo nel braccio trattato con everolimus, il che suggerisce che i tumori con minore instabilità cromosomica potrebbero trarre maggiore beneficio dall'aggiunta di everolimus. Un dato, quest’ultimo, che secondo i ricercatori merita di essere ulteriormente studiato.

G.N. Hortobagyi, et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.60.1971.
leggi