L’inibitore della poli-ADP-ribosio polimerasi PARP sperimentale talazoparib riduce il rischio di progressione della malattia o decesso del 46% rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario avanzato BRCA-positivo. Questo il dato principale emerso dallo studio di fase III EMBRACA, presentato all’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium.

Nel complesso, talazoparib orale una volta al giorno è risultato anche ben tollerato e ha migliorato sia sopravvivenza libera da progressione (PFS) sia la percentuale di beneficio clinico rispetto alla chemioterapia, dimostrandosi un'opzione terapeutica significativa per le pazienti con carcinoma mammario metastatico portatrici di mutazioni di BRCA.

"Siamo molto contenti che lo studio EMBRACA, il più ampio studio randomizzato condotto finora su questo gruppo di pazienti con carcinoma mammario ereditario, abbia centrato il suo endpoint primario di efficacia, rappresentato dalla sopravvivenza libera da progressione" ha dichiarato la prima firmataria del lavoro, Jennifer Litton, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

Talazoparib è un inibitore orale sperimentale di PARP caratterizzato da un duplice meccanismo d'azione: può, infatti, indurre la morte delle cellule tumorali sia bloccando l'attività dell'enzima PARP sia intrappolandolo sulle rotture del DNA a singolo filamento, impedendo così la riparazione del DNA stesso e provocando la morte cellulare nelle cellule con mutazioni di BRCA. Il nuovo agente è attualmente in corso di valutazione nel carcinoma mammario avanzato con BRCA mutato e in alcuni altri tipi di tumore.

Il disegno dello studio EMBRACA
Lo studio EMBRACA è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato e in aperto che ha coinvolto 431 pazienti con carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato o metastatico e portatrici di una mutazione germinale di BRCA1 o BRCA2, di almeno 18 anni di età e non trattate con più di tre terapie citotossiche in pecedenza.

Le partecipanti sono stati assegnate in rapporto 2: 1 al trattamento con talazoparib 1 mg al giorno o la chemioterapia scelta del medico fra capecitabina (44%), eribulina (40%), gemcitabina (10%) e vinorelbina (7% ).
Tutte le caratteristiche delle pazienti tranne tre erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. Nel braccio trattato con talazoparib erano maggiormente rappresentate le donne con meno di 50 anni e quelle con un breve intervallo libero da malattia (<12 mesi); inoltre, erano leggermente più numerose quelle con una storia di metastasi cerebrali.

Al momento del cutoff dei dati, erano ancora in trattamento 64 pazienti nel braccio assegnato a talazoparib contro sette nel braccio assegnato alla chemioterapia e la durata mediana del trattamento è risultata rispettivamente di 6,1 mesi contro 3,9 mesi.

Miglioramento della PFS
Dopo un follow-up mediano di 11,2 mesi, la PFS mediana è risultata di 8,6 mesi nel gruppo trattato con talazoparib contro 5,6 mesi in quello sottoposto alla chemioterapia scelta dal medico (HR 0,54; P < 0,0001).
La percentuale di risposta complessiva (ORR) è risultata rispettivamente del 62,6% contro 27,2%, (HR 4,99; P < 0,0001) e nel gruppo trattato con il PARP-inibitore si è registrato un 5,5% di risposte complete, assenti, invece, nel gruppo assegnato alla chemioterapia.

La durata mediana della risposta è risultata rispettivamente di 5,4 mesi e 3,1 mesi (HR 0,43; P = 0,0005), e la probabilità di mantenimento della risposta a un anno rispettivamente del 23% contro 0%.
"Le curve si sono separate presto e la separazione continua .... sono curiosa di vedere come saranno la coda di queste curve e quante saranno le pazienti con risposta completa e le responder a lungo termine" ha detto la Litton.
“Nei nostri studi di correlazione cercheremo di identificare le responder straordinarie, di comprendere i meccanismi di resistenza a talazoparib e di valutare combinazioni che migliorino l'effetto del farmaco e ne amplino l'uso".

Per riguarda la sopravvivenza globale (OS), un'analisi ad interim ha mostrato una tendenza positiva a favore di talazoparib, con una riduzione del 24% del rischio di decesso. L’OS mediana è risultata di 22,3 mesi con l'inibitore di PARP contro 19,5 mesi con la chemioterapia (HR 0,76; P = 0,105) e la probabilità di sopravvivenza a 24 mesi rispettivamente del 45% contro 37%.
"L’HR pari a 0,76 non raggiunge la significatività statistica, ma le curve alla fine si separano, quindi sarà importante seguirne l’andamento man mano che i dati matureranno" ha commentato l’autrice.

Beneficio in tutti i sottogruppi
Talazoparib ha mostrato di fornire un beneficio clinico superiore alla chemioterapia in tutti i sottogruppi di pazienti, indipendentemente dal sottotipo recettoriale (carcinoma mammario triplo negativo o positivo ai recettori ormonali), dal numero di linee precedenti di chemioterapia, dal tipo di mutazione di BRCA e dalla presenza o meno di metastasi cerebrali. " I risultati rimangono coerenti nei sottogruppi chiave e sono tutti a favore di talazoparib; solo nelle pazienti sottoposte a una terapia precedente a base di platino l’ intervallo di confidenza ha superato l’1" ha rimarcato la Litton.

La professoressa ha anche sottolineato che le pazienti con recettori ormonali positivi "hanno mostrato una risposta robusta", con un HR pari a 0,47, migliore rispetto all’HR pari a 0,6 osservato nel sottogruppo con carcinoma triplo negativo e ha rimarcato che la presenza di mutazioni di BRCA, specie di BRCA2, non è limitata ai tumori triplo-negativi. "Negli studi in corso si valuteranno combinazioni con le quali si potrebbe utilizzare questo agente non solo in presenza di mutazioni germinali o somatiche di BRCA " ha anticipato la Litton.

Buona tollerabilità complessiva
Talazoparib è risultato nel complesso ben tollerato e nel gruppo trattato con quest’agente si sono registrati miglioramenti della qualità di vita.
Tra gli eventi avversi ematologici di grado 3, i più comuni sono stati anemia (38,5% con talazoparib contro 4% con la chemioteapia), neutropenia (rispettivamente 17,8% contro 19,8%), trombocitopenia (11,2% contro 1,6%) e linfopenia (3,1% contro 0%).

Gli eventi avversi ematologici di grado 4 più comuni sono stati anemia (0,7% contro 0,8%), neutropenia (3,1% contro 15,1%), trombocitopenia (3,5% contro 0%) e neutropenia febbrile (0,3% contro 0,8%).
Invece, gli eventi avversi non ematologici di grado ≥ 3 sono stati poco frequenti; l’alopecia ha avuto un’incidenza di circa il 25% in entrambi i bracci ed è stata nella maggior parte dei casi di grado 1.

"La tossicità più comune correlata a talazoparib è stata l'anemia, che è stata gestita clinicamente. Solo due pazienti sono state ritirate dallo studio a causa di quest’evento avverso. La neutropenia è stata più frequente con la chemioterapia, mentre la neutropenia febbrile ha avuto un’incidenza bassa in entrambi i bracci" ha commentato la Litton.

Effetto positivo sulla qualità di vita
Nel braccio trattato con talazoparib si sono osservati anche benefici sul fronte della qualità di vita. Utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30, le pazienti trattate con il PARP-inibitore hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale della variazione media complessiva stimata dello stato di salute globale (+3,0 contro -5,4 con la chemioterapia, P < 0,0001).

Inoltre, il trattamento con il farmaco sperimentale si è associato anche a un ritardo significativo nel tempo di deterioramento clinicamente significativo della qualità di vita rispetto alla chemio: 24,3 mesi contro 6,3 mesi (HR 0,38; P < 0,0001).

“Attendiamo ora con ansia di vedere i risultati di OS via via che questi dati matureranno" ha concluso la Litton.

J.K. Litton, et al. A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician’s choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. Sabcs 2017; abstract GS6-07.
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