Ca al seno avanzato ER+/HER2-, aggiunta di palpociclib ritarda la progressione

Oncologia-Ematologia

L'aggiunta dell'inibitore di CDK 4/6 palbociclib all'inibitore dell'aromatasi letrozolo aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato con recettori per gli estrogeni positivi (ER+) ed HER2-negativo (HER2-), non sottoposte in precedenza a una terapia sistemica per la malattia avanzata. A evidenziarlo sono i risultati dello studio di fase III di conferma PALOMA-2, presentati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology, a Chicago.

L’aggiunta dell’inibitore di CDK 4/6 palbociclib all’inibitore dell’aromatasi letrozolo aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato con recettori per gli estrogeni positivi (ER+) ed HER2-negativo (HER2-), non sottoposte in precedenza a una terapia sistemica per la malattia avanzata. A evidenziarlo sono i risultati dello studio di fase III di conferma PALOMA-2, presentati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, a Chicago.

“La terapia ormonale rappresenta un caposaldo del trattamento per le donne che hanno un tumore alla mammella ER+” ha spiegato Richard Finn, della University of California di Los Angeles (UCLA), presentando i dati. “Nello studio PALOMA-1, le pazienti trattate con palbociclib e letrozolo in combinazione hanno mostrato un miglioramento della PFS rispetto a quelle trattate con il solo letrozolo. Lo studio PALOMA-2 è stato progettato per confermare questi risultati“ ha ricordato l’autore.

PALOMA-1 è uno studio di fase 2 in aperto in cui si è valutata l’aggiunta di palbociclib a letrozolo in un gruppo di donne con un carcinoma mammario avanzato ER+/HER2-. Il miglioramento di 10 mesi della PFS osservato in quello studio ha evidenziato la possibilità di palbociclib di bloccare la crescita del cancro al seno ER+/HER2- e ha fruttato al farmaco l’approvazione accelerata della Food and Drug Administration (Fda) per le donne in post-menopausa in questo setting.

Studio di fase III di conferma
Nello studio randomizzato di conferma PALOMA-2, Finn e colleghi hanno arruolato 666 pazienti in post-menopausa con un cancro al seno ER+/HER2- avanzato, non sottoposte ad alcuna precedente terapia sistemica per la malattia avanzata e le hanno assegnate in rapporto 2:1 al trattamento continuativo con letrozolo 2,5 mg più palbociclib 125 mg per via orale (per 3 settimane consecutive seguite da una settimana di riposo) o placebo ogni 28 giorni fino alla progressione della malattia, all’abbandono della partecipante o al suo decesso.

Le pazienti sono state stratificate in base alla sede della malattia e all’intervallo libero da malattia a partire dalla fine della terapia neoadiuvante o adiuvante, e se avevano fatto o meno una precedente terapia ormonale adiuvante.

L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta complessiva (ORR), la percentuale di beneficio clinico (risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia) per almeno 24 settimane, gli outcome riferiti dalle pazienti e la sicurezza.

PFS quasi raddoppiata
Fino al 26 febbraio 2016 si erano verificati 311 eventi correlati alla PFS. La PFS mediana è risultata di 24,8 mesi nel braccio trattato con palbociclib più letrozolo contro 14,5 mesi nel braccio di controllo (HR 0,58; IC al 90% 0,46-0,72).

Anche l’ORR è risultata significativamente maggiore nel braccio trattato con palbociclib più letrozolo (42,1% contro 34,7; P = 0,031), soprattutto tra le pazienti con malattia misurabile (55,3% contro 44,4%; P = 0,013), così come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto un beneficio clinico (84,9% contro 70,3%; P < 0,0001).

Invece, non ci sono ancora stati abbastanza eventi per calcolare i risultati di OS.

Quanto a sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi più comuni sono stati neutropenia (79,5% contro 6,3%), affaticamento (37,4% contro 27,5%), nausea (35,1% contro 26,1%), artralgia (33,3% contro 33,8%) e alopecia (32,9% contro 15,8%), per lo più di grado 1. Solo le pazienti trattate con palbociclib e letrozolo hanno manifestato neutropenia febbrile, ma l’incidenza è stata bassa (1,6%).

Inoltre, il 9,7% delle pazienti del braccio palbociclib-letrozolo e il 5,9% delle pazienti di controllo ha interrotto definitivamente lo studio a causa di eventi avversi.

“Questi dati confermano la sicurezza clinica e il beneficio clinico significativo offerto dalla combinazione di  palbociclib e letrozolo per le pazienti con un carcinoma mammario metastatico ER+/HER2- non sottoposte a una precedente terapia sistemica” ha concluso Finn.

Domande aperte a cui rispondere
“Il miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione(PFS) riflette il miglioramento osservato nello studio PALOMA-1: si è passati da circa 14 mesi con il solo letrozolo a 24 mesi con la combinazione, e questo rappresenta un passo avanti significativo per le pazienti con malattia metastatica alla diagnosi” ha commentato Kevin Kalinsky, del Columbia University Medical Center di New York.

A proposito degli effetti collaterali, l’esperto ha anche evidenziato che l‘incidenza della neutropenia febbrile è risultata piuttosto bassa e ha ricordato che oltre a palpociclib sono attualmente in fase di sviluppo altri inibitori di CDK 4/6: abemaciclib (Eli Lilly), che ha ricevuto la designazione di breakthrough therapy da parte dell’Fda, e ribociclib, che ha centrato l’endpoint primario nello studio di fase 2 MONALEESA-2, di cui si attendono i risultati completi.

“Gli inibitori di CDK 4/6 rappresentano attualmente una classe molto importante di farmaci per le pazienti con un cancro al seno ER+/HER2-. Studi come questi che dimostrano un miglioramento significativo degli outcome clinici fanno sorgere sempre domande a cui bisogna rispondere. Per esempio, bisognerà capire esattamente in che sequenza posizionare tutti questi farmaci. Un’altra domanda a cui occorrerà rispondere è se le pazienti dovranno continuare il trattamento con questi agenti una volta in progressione” ha detto Kalinsky. 

R.S. Finn, et al. PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 507).
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