In alcune pazienti con un cancro al seno avanzato pesantemente pretrattate, etirinotecan pegol sembra essere un'opzione terapeutica efficace. A suggerirlo sono i risultati dello studio internazionale di fase III BEACON (Breast Cancer Outcomes With NKTR-102), presentati a Chicago durante i lavori dell’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Rispetto al trattamento scelto dal medico, il nuovo farmaco - una forma incapsulata di irinotecan che inibisce la topoisomerasi 1- ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione dello studio nel suo complesso, ma non in modo statisticamente significativo, ha riferito Edith A. Perez, del Mayo Clinic Cancer Center di Jacksonville. Tuttavia, etirinotecan pegol ha all’incirca dimezzato il rischio di decesso nel sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali e lo ha ridotto di più di un quarto in quello delle pazienti con una storia di metastasi epatiche, riducendo nel contempo la tossicità e migliorando la qualità della vita.

"La chemioterapia rimane il caposaldo della gestione di tante pazienti con carcinoma mammario avanzato" ha detto la Perez in un'intervista. "Siamo quindi alla ricerca di nuovi agenti chemioterapici con una migliore farmacocinetica, che non provochino neuropatia e siano gravati da una bassa incidenza di mielosoppressione o tossicità cardiaca".
"Etirinotecan pegol ha dimostrato di avere attività clinica e una buona tollerabilità in pazienti con carcinoma mammario avanzato pesantemente pretrattate" ha aggiunto l’oncologa.

"Il miglioramento di 2,1 mesi della sopravvivenza mediana ottenuto con il nuovo farmaco non ha raggiunto la significatività statistica. Tuttavia, i risultati di sopravvivenza potenzialmente molto importanti ottenuti in sottogruppi predefiniti di pazienti meritano ulteriori indagini, in particolare, nelle pazienti con metastasi cerebrali o metastasi epatiche" ha sottolineato l’autrice, specificando che sono in corso studi per identificare potenziali biomarcatori predittivi di risposta al trattamento.
Harold J. Burstein, dirigente medico presso il Dana-Farber Cancer Institute e professore associato di medicina presso la Harvard University, a Boston, invitato a discutere lo studio ha detto che i dati riguardanti le metastasi cerebrali sono "intriganti".

"Credo che questi dati e la crescente letteratura sull'efficacia della terapia sistemica per le metastasi cerebrali ... suggeriscano che è il momento per noi di fare studi in cui si confrontino gli standard di radioterapia contro chemioterapia, cercando di ottimizzare i nostri regimi chemioterapici per la palliazione della malattia metastatica cerebrale".
L’oncologo ha fatto riferimento a una serie di studi au pazienti con un tumore polmonare avanzato in cui si sono valutati i benefici di cure palliative precoci sugli outcome, trovando miglioramenti dell’OS o della qualità della vita, senza danno per l’OS.

Lo studio BEACON ha coinvolto 852 donne con un cancro al seno in stadio avanzato, in progressione dopo una terapia con antracicline, taxani e capecitabina e già sottoposte a minimo due, massimo cinque terapie per la malattia avanzata. Lo studio, sponsorizzato da Nektar Therapeutics (l’azienda che sta sviluppando il farmaco), è insolito in quanto ha consentito l’arruolamento anche di pazienti con metastasi cerebrali stabili e ha scelto come endpoint primario un valore molto alto per la sopravvivenza globale (OS), ha spiegato la Perez.

Le partecipanti sono state trattate in rapporto 1:1 con etirinotecan pegol in monoterapia o un agente singolo a scelta del medico, nella maggior parte dei casi eribulina (40%). Il 23% delle pazienti è stata trattata con vinorelbina, il 18% con gemcitabina, il 15% con un taxano e il 4% con ixabepalone.

Nell’intero campione studiato, i risultati principali non hanno mostrato un miglioramento significativo in termini di OS mediana, che è risultata di 12,4 mesi nel gruppo trattato con etirinotecan pegol contro 10,3 mesi nel gruppo trattato con la chemioterapia scelta del medico (hazard ratio 087; P =  0,08).
Tuttavia, l’analisi pianificata sui sottogruppi ha mostrato che nelle 67 donne con metastasi cerebrali, l’OS mediana è stata di 10 mesi tra quelle trattate con il farmaco sperimentale contro 4,8 mesi tra quelle sottoposte alla chemioterapia scelta del medico (HR 0,51; P = 0,0099).

In questo sottogruppo, le curve hanno cominciato a separarsi entro 3 mesi dalla randomizzazione e la differenza nella percentuale di donne ancora vive a 12 mesi è risultata "piuttosto sorprendente," ha osservato la Perez: 44% contro 19%.
Si è osservato un vantaggio di sopravvivenza simile offerto da etirinotecan pegol, anche se più modesto, nelle 456 pazienti con metastasi epatiche: 10,9 mesi contro 8,3 mesi (HR, 0,73; P = 0,002).

La Perez ha spiegato che si stanno analizzando diversi possibili biomarker di beneficio di etirinotecan. Il segnale più promettente finora è stato una riduzione del numero di cellule tumorali circolanti topoisomerasi-1 positive. Infatti, le pazienti in cui si è registrato un calo dei livelli di queste cellule (da un valore superiore alla mediana basale a uno inferiore alla mediana basale) hanno mostrato una sopravvivenza significativamente superiore rispetto a quelle in cui tali valori sono rimasti sempre elevati: 14,9 mesi contro 10,7, HR 0,54; P = 0,007).

L’incidenza degli eventi avversi di grado di grado 3 o superiore è stata nel complesso inferiore nel gruppo trattato con etirinotecan pegol che non in quello trattato con la terapia scelta dal medico: 48% contro 63%.

Gli eventi avversi più comuni nel braccio trattato con il farmaco in studio sono stati diarrea (9,6%), neutropenia (9,6%), anemia (4,7%) e dispnea (4,4%). La neuropatia grave è risultata meno frequente con etirinotecan che non con la terapia scelta dal medico (0,5% contro 3,7%), così come l’alopecia (10% contro 23%).
Inoltre, ha riferito la Perez, nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale si è avuta una variazione più favorevole rispetto al basale dello stato di salute globale e del funzionamento fisico.

"Sono necessari ulteriori studi, ma se questo farmaco fosse disponibile, potremmo davvero prenderlo in considerazione per le nostre pazienti" ha detto l’oncologa. "L'azienda ne sta discutendo con le agenzie regolatorie, ma c’è moltissimo interesse per le pazienti con metastasi cerebrali, visti i notevoli miglioramenti in termini di sopravvivenza che abbiamo osservato. Mi auguro si faccia uno studio più ampio, in cui si arruolino più pazienti con metastasi cerebrali, perché penso che in questo sottogruppo il farmaco sia attivo" ha concluso la Perez.

Mateusz Opyrchal, del Roswell Park Cancer Institute di Buffalo, ha commentato il lavoro dei colleghi definendolo “ben disegnato” e ha sottolineato che le pazienti con un cancro al seno metastatico resistente alla chemioterapia standard rappresentano una popolazione molto difficile da trattare, perché le opzioni attualmente disponibili sono gravate da una tossicità elevata e danno percentuali di risposta molto basse.

L’esperto ha definito “impressionante” il guadagno di 5,2 mesi nell’OS ottenuto nelle pazienti con metastasi cerebrali e ha ricordato che questo beneficio è suffragato da studi preclinici in cui si è osservato un aumento delle concentrazioni del metabolita attivo nel sistema nervoso centrale.

“Questo dato è entusiasmante, anche considerando che all'ASCO sono stati presentati risultati da cui si evince che la radioterapia panencefalica non è efficace nel prolungare l’OS e in più è gravata da effetti collaterali significativi” ha aggiunto l’oncologo, il quale ha anche sottolineato che etirinotecan pegol ha un meccanismo d'azione diverso rispetto a quello degli agenti chemioterapici attuali e ha anch’egli auspicato l’esecuzione di ulteriori studi per valutarne meglio le potenzialità.

Alessandra Terzaghi

E.A. Perez, et al. Phase III trial of etirinotecan pegol (EP) versus Treatment of Physician's Choice (TPC) in patients (pts) with advanced breast cancer (aBC) whose disease has progressed following anthracycline (A), taxane (T) and capecitabine (C): The BEACON study. J Clin Oncol. 2015;33:(suppl; abstr 1001).
leggi