L'aggiunta di bevacizumab alla terapia endocrina di prima linea non migliora né la sopravvivenza libera da progressione (PFS) né la sopravvivenza globale (OS) nelle donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HER2-negativo, ma con recettori ormonali positivi. Lo dimostrano i risultati dello studio LEA (Letrozole/Fulvestrant and Avastin), pubblicati da poco sul Journal of Clinical Oncology.

La PFS mediana è stata, infatti, di 14,4 mesi nel braccio sottoposto alla sola terapia endocrina e 19,3 mesi nel braccio trattato con la terapia endocrina più bevacizumab (HR 0,83; P = 0,126). La percentuale complessiva di risposta è stata rispettivamente del 22% contro 41% (P < 0,001), mentre la durata della risposta è stata rispettivamente di 13,3 mesi contro 17,6 mesi (P = 0,434). Il momento del fallimento del trattamento e l’OS sono risultati simili in entrambi i bracci di trattamento.

Tuttavia, uno degli autori dello studio, Miguel Martín, dell’Universidad Complutense de Madrid, ha sottolineato in un’intervista che si è osservata una tendenza verso una PFS migliore a favore della combinazione di bevacizumab e terapia endocrina. "Pertanto, non si può concludere semplicemente che bevacizumab è inefficace in questo setting".

"Uno dei dati relativamente sorprendenti emersi nello studio LEA è che la PFS del gruppo di controllo è risultata maggiore del previsto" ha aggiunto Martin. Ciò, probabilmente, ha influenzato i risultati, perché la dimensione del campione dello studio è stata calcolata sulla base di una previsione di PFS che si è poi rivelata errata” ha aggiunto il ricercatore.

"Quando abbiamo progettato lo studio LEA abbiamo stabilito che il beneficio incrementale sulla PFS ottenuto aggiungendo bevacizumab alla terapia ormonale avrebbe dovuto essere abbastanza ampio da giustificare i disagi associati alla somministrazione endovenosa dell’anticorpo e alla tossicità del farmaco" ha proseguito Martin.

Il razionale per lo studio, ha spiegato il ricercatore, è stato fornito da evidenze precliniche e da pochi studi clinici controllati eseguiti nel setting neoadiuvante, che avevano suggerito la possibilità di una sinergismo tra bevacizumab e terapia ormonale. "Lo studio LEA è stato il primo trial randomizzato volto a esplorare l’effetto della combinazione di bevacizumab con la terapia endocrina in modo formale".

Lo studio LEA è un trial multicentrico di fase III, randomizzato e in aperto, condotto in Spagna e in Germania, nel quale sono state arruolate 380 pazienti tra il 2007 e il 2011. Di queste, 374 (184 del gruppo di controllo e 190 di quello sottoposto alla terapia ormonale) sono poi rientrate nell’analisi intent-to-treat.

L'età media delle partecipanti era di 65 anni, il 72% aveva un ECOG performance status pari a 0, il 48% aveva metastasi viscerali, il 46% aveva già fatto una chemioterapia in precedenza e il 52% una terapia ormonale.

Bevacizumab è stato somministrato a un dosaggio pari a 15 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia e non erano consentite riduzioni del dosaggio dell’anticorpo o della terapia endocrina.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, l’ipertensione di grado 3 o 4, l’aumento delle transaminasi e quello della proteinuria hanno avuto un’incidenza significativamente maggiore nel braccio trattato con bevacizumab rispetto a quello di controllo.

L’incidenza dell’ipertensione è stata del 15% nel braccio trattato con la combinazione di bevacizumab e terapia ormonale contro 3% nel braccio sottoposto alla sola terapia ormonale (P < 0,001). Cinque pazienti sono andate incontro a eventi tromboembolici di qualsiasi grado, di cui quattro appartenenti al braccio bevacizumab.

Inoltre, nel braccio trattato con l’anticorpo si sono osservati più eventi avversi gravi: 64 eventi in 48 pazienti contro 21 eventi in 17 pazienti nel braccio di controllo (P < 0,05). Otto pazienti (il 4,2%), facenti parte del gruppo bevacizumab, sono decedute durante lo studio o entro 30 giorni dalla fine della terapia a causa di un’embolia polmonare, insufficienza cardiaca, infarto al cervelletto, ictus, insufficienza epatica o infarto miocardico acuto, mentre una paziente è morta per cause sconosciute.

Secondo Martín, individuare marker che permettano di prevedere la risposta a bevacizumab sarà importante nel definire il ruolo del farmaco nel carcinoma mammario metastatico; purtroppo, tuttavia, questi marker devono ancora essere identificati.

Lo studio CALGB 40503, che ha un disegno simile allo studio LEA, ma con un campione più ampio e una maggiore potenza statistica, sarà completato a breve e, secondo quanto riferito dal ricercatore, potrà dare . ulteriori informazioni significative sull’utilità della combinazione di bevacizumab con la terapia endocrina.

M. Martín, et al Phase III Trial Evaluating the Addition of Bevacizumab to Endocrine Therapy As First-Line Treatment for Advanced Breast Cancer: The Letrozole/Fulvestrant and Avastin (LEA) Study. J Clin Oncolol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.57.2388.
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