Due regimi anti-HER2 a base di T-DM1 (ado-trastuzumab emtansine) non hanno superato il trattamento standard, il ‘vecchio’ trastuzumab più chemioterapia, nelle donne con un cancro al seno avanzato HER2-positivo non trattate in precedenza nello studio di fase III MARIANNE.

I risultati principali del trial, annunciati da Roche/Genentech con un comunicato stampa, indicano che né il solo T-DM1-né T-DM1 combinato con pertuzuamb migliorano in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a trastuzumab (più una chemioterapia a base di taxani) in questo setting. I risultati completi dello studio, del quale per ora non sono stati resi noti i dettagli, saranno presentati in uno dei prossimi congressi di settore.

Nonostante il risultato inferiore alle aspettative nelle pazienti naïve, T-DM1 resta comunque validissimo come farmaco di seconda linea.

"In questo studio, speravamo di mostrare un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, senza la chemioterapia tradizionale nel trattamento di prima linea delle pazienti con un carcinoma mammario avanzato HER2-positivo" afferma Sandra Horning, direttore medico di Genentech, nella nota diffusa dall’azienda. Tuttavia, sottolinea la Horning, "sebbene nello studio MARIANNE non si sia raggiunto questo risultato, continueremo a studiare questi farmaci e nuovi trattamenti sperimentali per altri tipi di tumore al seno, con l'obiettivo di migliorare gli outcome delle pazienti."

T-DM1 è un coniugato farmaco-anticorpo costituito dall’anticorpo monoclonale trastuzumab legato all’inibitore dei microtubuli DM1, progettato in modo da veicolare sia l'agente anti-HER2 sia il chemioterapico direttamente nelle cellule tumorali.

L'agente è approvato nei setting di seconda linea, dove la sua efficacia è comprovata, ma si sperava con lo studio MARIANNE di ‘promuoverlo’ in prima linea.

L'anno scorso, allo European Cancer Congress sono stati presentati i risultati dello studio di fase III TH3RESA, nel quale il trattamento con T-DM1 ha portato quasi a raddoppiare la PFS rispetto al trattamento scelto dal medico.

Lo studio ha coinvolto 602 pazienti con malattia avanzata metastatica, già trattate in precedenza con diverse chemioterapie e vari agenti mirati, tra cui trastuzumab e lapatinib.

La PFS mediana è stata di 6,2 mesi nel gruppo trattato con T-DM1 contro 3,3 mesi in quello trattato con la terapia scelta dal medico, che di solito era la chemioterapia più trastuzumab. Questo miglioramento della PFS è significativo sia dal punto di vista statistico sia dal punto di vista clinico, aveva detto Hans Wildiers, della clinica universitaria di Lovanio (in Belgio) al momento della presentazione dello studio.

La speranza che il farmaco si dimostrasse vantaggioso rispetto alla terapia standard anche nelle pazienti naive si fondava, tra l’altro, su uno studio randomizzato di fase II, nel quale il farmaco aveva dato risultati promettenti: le pazienti con un cancro al seno metastatico HER2-positivo localmente avanzato o recidivante trattate con T-DM1 avevano mostrato una PFS mediana di 14,2 mesi contro i 9,2 mesi osservati nelle partecipanti trattate con trastuzumab più docetaxel (HR 0,59; IC al 95% 0,36-0,97).

Nello studio MARIANNE, gli autori hanno arruolato 1095 donne non sottoposte in precedenza ad alcuna terapia e le hanno trattate con T-DM1 con o senza pertuzumab oppure con trastuzumab più docetaxel o paclitaxel. T-DM1 è stato somministrato alla dose di 3,6 mg/kg ev ogni 3 settimane, mentre pertuzumab alla dose di 840 mg ev il giorno 1 del primo ciclo e poi alla dose di 420 mg ogni 3 settimane nei cicli successivi.

Trastuzumab è stato somministrato al dosaggio di 8 mg/kg ev nel primo ciclo e poi al dosaggio di 6 mg/kg ogni 3 settimane, quando somministrato con docetaxel, oppure al dosaggio di 4 mg/kg ev il giorno 1 del primo ciclo e poi 2 mg/kg alla settimana a partire dal giorno 8 del primo ciclo quando somministrato con paclitaxel. Docetaxel è stato somministrato alla dose di 75 mg/m2 o 100 mg/m2 ev ogni 3 settimane per un minimo di 6 cicli, mentre paclitaxel è stato somministrato alla dose di 80 mg/m2 ev ogni settimana per un minimo di 18 settimane.

Gli endpoint primari dello studio erano la PFS e l'incidenza degli eventi avversi, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), i tassi di risposta e la durata della risposta.

La PFS è risultata simile in tutte e tre i bracci; i due regimi sono risultati non inferiori a trastuzuamb più chemio, ma non hanno superato la soglia di superiorità, ha reso noto Genentech.

L’azienda ha anche fatto sapere che ci sono altri studi in corso su T-DM1 e nel 2015 sono attesi i risultati dello studio GATSBY sul carcinoma gastrico, setting per il quale, in caso di esito positivo, Genentech intende chiedere l’approvazione.

Alessandra Terzaghi