Ca al seno avanzato HR+/HER2-, abemaciclib aggiunto alla terapia endocrina iniziale ritarda la progressione

L'aggiunta dell'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK 4/6) abemaciclib al trattamento iniziale con un inibitore dell'aromatasi non steroideo si è dimostrata efficace nelle donne con un carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2-negativo (HER2-) nello studio di fase III MONARCH 3, di cui sono stati presentati i risultati finali dell'analisi sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago. I risultati ad interim erano stati presentati nel settembre scorso al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid.

L'aggiunta dell’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti di tipo 4 e 6 (CDK 4/6) abemaciclib al trattamento iniziale con un inibitore dell'aromatasi non steroideo si è dimostrata efficace nelle donne con un carcinoma mammario avanzato con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2-negativo (HER2-) nello studio di fase III MONARCH 3, di cui sono stati presentati i risultati finali dell’analisi sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS) al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Chicago. I risultati ad interim erano stati presentati nel settembre scorso al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Madrid.

La combinazione dei due trattamenti ha confermato di migliorare in modo significativo la PFS e la percentuale di risposta obiettiva (ORR) rispetto al solo inibitore dell’aromatasi, esibendo anche un profilo di sicurezza tollerabile.

"Si sa che l'estrogeno aumenta l'espressione della ciclina D1 e porta all'attivazione delle CDK4/6, determinando una progressione del ciclo cellulare nel carcinoma mammario con recettori ormonali positivi" ha spiegato Matthew P. Goetz, della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, durante la sua presentazione. "L'inibizione continua delle CDK 4/6 porta all'arresto prolungato del ciclo cellulare dando inizio all'apoptosi o alla senescenza della cellula" ha aggiunto il professore.

Tuttavia, ha proseguito Goetz, vi è il timore che un'inibizione a breve termine delle CDK 4/6 nelle cellule tumorali possa causare un effetto di rimbalzo che innesca un aumento della proliferazione cellulare quando si sospende il farmaco.

Abemaciclib è un inibitore selettivo delle CDK 4/6. Nello studio MONARCH 1, il farmaco ha dimostrato di possedere attività clinica in monoterapia nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, mentre nello studio MONARCH 2 è apparso efficace, con un profilo di sicurezza generalmente tollerabile, in combinazione con fulvestrant.

Nello studio MONARCH 3, un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, Goetz e i colleghi hanno valutato l'aggiunta di abemaciclib all’inibitore dell’aromatasi non steroideo anastrozolo o letrozolo come terapia iniziale in donne in post-menopausa con carcinoma mammario recidivato in sede locoregionale o metastatico HR+/HER2-. Le pazienti non avevano fatto in precedenza alcuna terapia sistemica per la malattia metastatica e non erano mai state sottoposte alla terapia endocrina oppure avevano avuto una recidiva più di 12 mesi dopo la terapia endocrina neoadiuvante.
Le partecipanti sono state assegnate in modo casuale in rapporto 2:1 al trattamento continuativo con abemaciclib 150 mg due volte al giorno o un placebo, in entrambi i casi in aggiunta a 1 mg di anastrozolo o 2,5 mg di letrozolo una volta al giorno, e stratificate in base alla sede delle metastasi (viscerali, solo ossee o altro) e alla precedente terapia endocrina (inibitore dell'aromatasi, nessuna terapia endocrina o altro).

L'endpoint primario era la PFS (valutata dagli sperimentatori), mentre erano endpoint secondari la sopravvivenza globale (OS), le percentuali di risposta e di beenficio clinico, la durata della risposta e la sicurezza e tollerabilità.

L’analisi ad interim presentata all’ESMO aveva già evidenziato che l'aggiunta di abemaciclib all’inibitore dell’aromatasi migliora in modo significativo la PFS (HR 0,54; IC al 95% 0,4-0,72) e l’ORR (59,2% contro 43,8%; P = 0,004). I risultati finali presentati ora a Chicago lo confermano.

L'analisi finale della PFS, eseguita dopo 246 eventi, ha riguardato 493 pazienti, di cui 328 trattate con abemaciclib e 165 con un placebo, e ha evidenziato che l'aggiunta dell’inibitore alla terapia endocrina ha prolungato in modo significativo la PFS mediana: 28,1 mesi contro 14,7 mesi (HR 0,54; IC al 95% 0,41-0,69).

Il beneficio di PFS si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, ha detto Goetz.

L’aggiunta di abemaciclib all’inibitore dell’aromatasi ha confermato di aumentare anche le percentuali di risposta. Tra le pazienti con malattia misurabile, infatti, l’ORR è risultata del 61% nel gruppo trattato con abemaciclib contro 45,5% nel gruppo di controllo (P = 0,003), mentre la percentuale di beneficio completo è risultata rispettivamente del 79% contro 69,7% (P = 0,037).
Inoltre, le pazienti trattate con abemaciclib hanno mostrato una durata mediana della risposta più lunga: 27,3 mesi contro 17,4 mesi.

I dati relativi all’OS, ha riferito Goetz non erano ancora maturi al momento dell'analisi, e gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli già riportati in precedenza.

M. P. Goetz, at al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+, HER2- advanced breast cancer - Results from the preplanned final PFS analysis. AACR 2018; abstract CT040.