L’aggiunta dell'inibitore di mTOR everolimus a exemestane ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nelle pazienti più anziane con un cancro al seno avanzato in recidiva e positivo ai recettori ormonali, senza aumento della tossicità. Lo evidenziano i risultati di follow-up dello studio BOLERO-2, presentati da poco durante i lavori del Multidisciplinary Breast Cancer Symposium, a San Francisco.

Nelle pazienti over 65 anni trattate con everolimus, infatti, si è osservata una riduzione significativa, pari al 41%, del rischio di progressione nei 12,5 mesi di follow-up mediano dello studio rispetto alle pazienti trattate con exemestane e placebo, ma il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stato significativo anche in quelle al di sotto dei 65 anni.
Gli eventi avversi si sono verificati più spesso nel gruppo trattato con la combinazione di everolimus-exemestane, ma gli eventi avversi di grado 3-4 sono stati rari, e comunque gestibili. Inoltre concludono gli autori, il profilo di sicurezza di everolimus e exemestane nelle pazienti anziane con carcinoma mammario avanzato è risultato in linea con i profili già noti di ciascun agente preso singolarmente e con poche differenze rispetto alle pazienti più giovani

Pertanto, scrivono i ricercatori, "l'aggiunta di everolimus a exemestane è in grado di fornire un'opzione terapeutica efficace per le pazienti con carcinoma mammario avanzato, in particolare quelle anziane che potrebbero non tollerare trattamenti tossici”.

BOLERO-2 è uno studio randomizzato multicentrico di fase III, che ha confrontato la combinazione di everolimus ed exemestane con exemestane più placebo in 724 donne in post-menopausa colpite da un cancro al seno con recettori ormonali positivi, andate in progressione con un trattamento a base di un inibitore dell'aromatasi non steroideo.

I risultati principali dello studio hanno mostrato una riduzione del 57% nel rischio di progressione nelle donne trattate con la combinazione di exemestane ed everolimus. Al simposio, Speranza Rugo, della University of California di San Francisco, ha riferito i risultati del confronto in due sottogruppi di pazienti, stratificate in base all’età (inferiore o superiore ai 65 anni).
Più del 40% delle pazienti colpite da un tumore al seno ha più di 65 anni e tende, perciò, ad avere, rispetto a quelle più giovani, una riduzione delle funzioni fisiologiche e un aumento delle comorbidità, caratteristiche che possono entrambe influire negativamente sulla risposta alla terapia. Inoltre, le pazienti più anziane tendono ad avere una compliance peggiore, perché spesso prendono più farmaci per diverse condizioni, e più problemi di tollerabilità, perché il rischio di eventi avversi aumenta con il numero di farmaci assunti. Per questo motivo, scrivono gli autori nell’introduzione, il profilo di tollerabilità dell’accoppiata everolimus-exemestane è di particolare interesse in questa popolazione.

Il sottogruppo di pazienti over 65 dello studio BOLERO era formato da 275 donne, 195 delle quali trattate con la combinazione di everolimus-exemestane.
Dopo un follow-up mediano di 18 mesi, si sono manifestati eventi legati alla progressione (incluso il decesso) nel 60% delle pazienti oltre i 65 anni trattati con everolimus contro il 70% nel gruppo placebo. La mediana della PFS è stata di 6,83 mesi con everolimus e 4,01 mesi con placebo.

Nelle pazienti più anziane trattate con everolimus l’HR di progressione è stato di 0,59 rispetto al gruppo di pari età trattato con exemestane e placebo (95% CI 0,43-0,80). La stratificazione delle pazienti in base a un età più avanzata (più o meno di 70 anni) ha dato risultati simili (rispettivamente HR 0,45 e 0,44, a favore di everolimus).
Il tasso di beneficio clinico (risposta obiettiva più stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane) è stata del 58% nelle pazienti più giovani del 41% in quelle pazienti più anziane trattate con everolimus contro rispettivamente il 24 e il 31% in quelle trattate con exemestane e placebo.

Gli eventi avversi più comuni tra le pazienti di oltre 65 anni sono stati stomatite (53%) affaticamento (37%), diminuzione dell'appetito (35%) e diarrea (37%).
Gli eventi avversi di particolare interesse si sono verificati in percentuale simile nelle pazienti anziani e in quelle più giovani e sono stati polmonite (15% contro 17%), iperglicemia (13% contro 15%) e ipercolesterolemia (6% contro 13%).

Matthew Ellis, della Duke University di Durham, discussant dello studio, ha detto che i risultati dello studio BOLERO-2 segnano probabilmente solo l'inizio di una nuova fase di trattamento che dovrebbe portare a risultati migliori nelle pazienti con tumori positivi ai recettori degli estrogeni e negativi all’HER2.
Ellis ha anche invitato, nonostante i risultati dello studio, a usare everolimus con cautela, perché, ha detto, le pazienti possono avere un grave disagio se gli effetti collaterali non sono ben gestiti. "L’uso in una popolazione di pazienti anziane è ragionevole, ma, ancora una volta, è necessario essere prudenti per quanto riguarda gli effetti collaterali” ha rimarcato lo specialista.

H.S. Rugo, et al. Safety of everolimus in women over age 65 with advanced breast cancer (BC): 12.5-month follow-up of BOLERO-2. MBCS 2012; abstract 104
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