L'aggiunta dell’inibitore di mTOR everolimus a trastuzumab e paclitaxel non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con carcinoma mammario avanzato nello studio BOLERO-1/TRIO 019 appena presentato al 37° San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), da poco concluso.

Nelle 480 donne trattate con everolimus, infatti, gli sperimentatori hanno osservato una PFS di 14,95 mesi contro 14,49 mesi nelle 239 trattate con un placebo (P = 0,1166).

Tuttavia, in un sottogruppo di pazienti con tumori negativi per il recettore degli estrogeni (ER), si è osservato un vantaggio di 7 mesi della PFS aggiungendo l’inibitore. La PFS è stata, difatti, di 20,27 mesi con everolimus più trastuzumab e paclitaxel contro 13,08 mesi con i soli trastuzumab e paclitaxel. La differenza, però, non ha raggiunto la significatività statistica (P = 0,0049), dato che il limite fissato dagli autori per raggiungere tale significatività era pari a P <0,0044.

L'analisi presentata faceva parte di un protocollo modificato, e quindi il limite posto per la significatività statistica era alto, ha spiegato Sara Hurvitz, della University of California di Los Angeles.

Lo studio BOLERO-1 segue lo studio BOLERO-3, dal quale è emerso che il trattamento con everolimus come trattamento di seconda linea o terza linea dà risultati positivi in donne con un cancro al seno positivo ai recettori ormonali (HR), e un beneficio anche maggiore in quelle con tumori HR-negativi.

Tuttavia, nello studio BOLERO-1, "la sopravvivenza libera da progressione non è migliorata in tutto il campione" ha detto la Hurvitz. "Nel gruppo con recettori ormonali negativi, si è osservato un interessante miglioramento di 7 mesi della sopravvivenza libera da progressione. Questi risultati sono simili a quelli dello studio BOLERO-3 che hanno mostrato come la donne con carcinoma mammario HER2-positivo, ma con recettori ormonali negativi potrebbero avere una risposta diversa a everolimus, tenendo presente che in  nessuno di questi studi era impiegata o consentita la terapia endocrina per le donne con recettori ormonali positivi".

Il profilo degli eventi avversi è risultato molto simile a quello visto nello studio BOLERO-3, ha riferito l’autrice. "Nelle pazienti trattate con everolimus ci sono state più segnalazioni di stomatite, diarrea, neutropenia e anemia. Inoltre, nel braccio trattato con everolimus ci sono stati più decessi correlati a eventi avversi legati al trattamento (3,6%) rispetto al braccio placebo, nel quale non se ne sono verificati affato. Tuttavia, tutti i decessi tranne uno si sono verificati nei primi 15 mesi dello studio e tendevano a verificarsi in centri con poca esperienza nel trattamento con everolimus".

"Quando si sono verificati questi eventi è stata inviata una lettera ai ricercatori avvertendoli che era necessaria una gestione molto proattiva e aggressiva degli eventi avversi" ha detto la Hurvitz. "Dopo che è stata presa questa misura, si è verificato un solo decesso e questo evidenzia la necessità di un trattamento aggressivo e proattivo degli eventi avversi quando si combina everolimus con la chemioterapia".

La ricercatrice ha anche segnalato che i decessi sono stati per lo più legati a eventi avversi polmonari.

La Hurvitz ha riferito inoltre che nei prossimo studi, alcuni pianificati e altri già in corso, si indagherà la possibilità di combinare inibitori di mTOR/PI3K con la terapia ormonale e con farmaci mirati anti-HER2 nelle pazienti con un cancro al seno avanzato HER2-positivo e HR-positivo.

Edith Perez, del Mayo Clinic Cancer Center, nel commentare lo studio ha detto che, nonostante i dati positivi di prima linea nelle pazienti con tumori HR-negativi, il profilo di sicurezza di everolimus, in aggiunta al fatto che stanno emergendo nuove opzioni terapeutiche, potrebbe rendere difficile l’affermarsi del farmaco in questo setting.

"La sfida è legata al fatto che everolimus ha alcune tossicità significative, e ora che abbiamo i dati per la combinazione trastuzumab più pertuzumab che mostrando un miglioramento abbastanza impressionante non solo della sopravvivenza libera da progressione, ma anche di quella globale in prima linea, penso che sarà molto difficile per everolimus ricavarsi davvero un ruolo in questo setting particolare" ha dichiarato l’oncologa.

S.A. Hurvitz, et al. Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multi-Center Trial of Daily Everolimus Plus Weekly Trastuzumab and Paclitaxel as First-Line Therapy in Women With HER2+ Advanced Breast Cancer: BOLERO-1. SABCS 2014; Abstract S6-01.