Il SERM toremifene ha rallentato la progressione nel cancro al seno avanzato in donne in postmenopausa trattate in precedenza con un inibitore dell'aromatasi non steroideo, in un piccolo studio giapponese di fase II presentato in occasione del Multidisciplinary Breast Cancer Symposium, sotto l’egida dell’ASCO, a San Francisco.

In questo studio, condotto su pazienti con tumori positivi ai recettori ormonali, quelle trattate con toremifene hanno mostrato un tasso di beneficio clinico (endpoint primario del trial) quasi doppio rispetto a quello delle donne trattate con l'inibitore dell'aromatasi steroideo exemestane, oltre che una riduzione del 38% del rischio di progressione.

Non si sono viste differenze significative tra i due gruppi, invece, per quanto riguarda la percentuale di risposta obiettiva e la sopravvivenza globale (OS).

"Questo studio suggerisce che toremifene, alla dose di 120 mg, dovrebbe essere considerato come una terapia endocrina di seconda o terza linea appropriata per il trattamento di una recidiva di tumore al seno, che risponde agli inibitori dell'aromatasi non steroidei, poiché il farmaco si è dimostrato efficace contro il cancro al seno resistente agli inibitori dell’aromatasi e ha dimostrato di esercitare gli effetti favorevoli dei SERM" scrivono i ricercatori giapponesi nella loro presentazione poster. “Inoltre” aggiungono, “gli inibitori dell'aromatasi steroidei potrebbero essere adatti alle pazienti nelle quali gli inibitori dell'aromatasi non steroidei non hanno funzionato.

Lo stesso gruppo di autori ha iniziato un altro studio per valutare il possibile ruolo di toremifene nel cancro al seno resistente agli inibitori dell’aromatasi, mettendo a confronto questo SERM contro fulvestrant.

Gli inibitori dell’aromatasi non steroidei hanno un ruolo consolidato nella terapia adiuvante o come trattamento precoce delle recidive nelle donne in postmenopausa con un tumore al seno positivo ai recettori ormonali. Quando questa terapia non funziona, però, non è chiaro quale sia la terapia endocrina successiva più idonea. Tra le opzioni di trattamento disponibili per le pazienti in progressione dopo un trattamento con un inibitore dell'aromatasi non steroideo vi sono i SERM, gli, inibitori dell'aromatasi steroidei e fulvestrant.

Nella speranza di fornire informazioni per fare la scelta più appropriata, gli autori giapponesi hanno eseguito tra il 2008 e il 2011 uno studio randomizzato multicentrico, in aperto, su 91 pazienti in postmenopausa, con un cancro al seno positivo ai recettori ormonali che era andato in progressione dopo trattamento con un inibitore dell'aromatasi non steroideo.
Le partecipanti sono state trattate in rapporto 1:1 con toremifene 120 mg o exemestane 25 mg once daily fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di tossicità inaccettabile o al decesso della paziente. L'endpoint primario dello studio era il tasso di beneficio clinico (risposta obiettiva più stabilizzazione della malattia).
Le pazienti avevano un'età media di circa 60 anni, un intervallo libero da malattia precedente compreso tra 8 e 10 mesi, circa tre quarti avevano già fatto due o più terapie endocrine e circa il 70% aveva risposto a un trattamento precedente con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.

L'analisi primaria di efficacia è stata fatta su 40 pazienti del braccio toremifene e 45 dal gruppo exemestane. L'attività clinica nel gruppo toremifene è stata costituita da quattro risposte parziali, una risposta completa e 14 casi di stabilizzazione della malattia per almeno 24 settimane, pari a un tasso di beneficio clinico del 47,5%, mentre nel braccio exemestane una paziente ha avuto una risposta completa e 11 hanno mostrato una stabilizzazione prolungata della malattia, con un conseguente beneficio clinico del 26,7% (P = 0,046).

Toremifene si è dimostrato superiore a exemestane anche in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), il cui valore mediano è stato, infatti di 5,7 mesi nel primo gruppo e 3,5 mesi nel secondo (HR 0,62; P = 0,047).
Inoltre, i risultati sono stati a favore di toremifene anche per quanto riguarda il tasso di risposta obiettiva (12,5% contro 2,2%; P = 0,065) e la sopravvivenza globale(18,6 mesi contro 15,4; HR 0,57 IC al 95% 0,24-1,34; P = 0,19), ma in questo caso la differenza tra i due gruppi non ha raggiunto la significatività statistica.

Entrambi i farmaci sono stati ben tollerati, senza eventi avversi di grado 3-4 in nessuno dei due gruppi. Gli eventi avversi sono stati più frequenti nel braccio toremifene, ma sono stati poco comuni in entrambi. Gli eventi avversi associati più comunemente a toremifene sono stati nausea (in quattro pazienti), spossatezza, vampate di calore e sudorazioni notturne (tre pazienti per ognuno).
Matthew Ellis, della Duke University di Durham, incaricato di discutere lo studio, ha bollato exemestane come un farmaco ormonale “debole” da usare nel setting dei tumori resistenti agli inibitori dell’aromatasi non steroidei. Una strategia più interessante, e potenzialmente più efficace, ha detto l’oncologo, sarebbe quella di combinare everolimus con fulvestrant, toremifene o tamoxifene, confrontando questa combinazione con un gruppo di controllo trattato con everolimus più exemestane.

Iwase H, et al "Phase II randomized trial of toremifene 120 mg compared with exemestane 25 mg after prior nonsteroidal aromatase inhibitor in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. MBCS 2012; abstract 105.
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