Ca al seno con BRCA mutato, aggiunta di veliparib alla chemio aumenta la risposta

L'aggiunta del inibitore di PARP veliparib alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel ha aumentato in modo significativo le percentuali di risposta in donne con carcinoma mammario con mutazioni di BRCA1 o BRCA2, recidivato localmente o metastatico- Il dato emerge dallo studio BROCADE 2, un trial randomizzato di fase II presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

L'aggiunta del inibitore di PARP veliparib alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel ha aumentato in modo significativo le percentuali di risposta in donne con carcinoma mammario con mutazioni di BRCA1 o BRCA2, recidivato localmente o metastatico- Il dato emerge dallo studio BROCADE 2, un trial randomizzato di fase II presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

Tuttavia, lo studio non ha centrato l’endpoint primario, cioè il miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS), e uno dei due endpoint secondari, il miglioramento significativo della sopravvivenza globale (OS). Nonostante ciò, AbbVie, l’azienda che sta sviluppando il farmaco, conta sul fatto che questi obiettivi saranno raggiunti in un trial più ampio di fase III, lo studio BROCADE 3, che ha già iniziato l’arruolamento.

"La presenza di un deficit di ricombinazione omologa nei tumori con mutazioni BRCA1/2 li rende particolarmente sensibili agli inibitori di PARP, che interferiscono con la riparazione dei danni al DNA" ha spiegato Heather S. Han, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in Florida, illustrando il razionale dello studio.

Veliparib è un potente inibitore di PARP-1 e PARP-2. In studi precedenti il farmaco aveva mostrato un attività clinica promettente in combinazione con la chemioterapia. Lo studio BROCADE 2 è stato il primo trial di confronto tra il farmaco e il placebo in pazienti sottoposte a chemioterapia con carboplatino/paclitaxel, e in particolare in pazienti con mutazioni di BRCA e malattia recidivante o metastatica.

Lo studio ha coinvolto in totale 290 donne assegnate a tre bracci diversi: 97 sono state trattate con veliparib e la chemioterapia, 99 con un placebo e lo stesso regime chemioterapico, e 94 con veliparib e temozolomide più la chemio. Al congresso di San Antonio sono stati presentati solo i risultati relativi ai primi due bracci. Più della metà delle pazienti arruolate aveva un tumore con recettori ormonali positivi (HR+), circa il 40% aveva un tumore triplo negativo e pochissime erano HER2-positive.

La percentuale di risposta complessiva è stata del 77,8% nel braccio veliparib e 61,3% nel braccio placebo (P = 0,027). I ricercatori hanno osservato alcune risposte complete (quattro con veliparib, tre con il placebo) e la durata della risposta è stata simile nei due gruppi: rispettivamente 11,7 mesi contro 11,1 mesi.

La PFS è risultata numericamente superiore nel braccio trattato con veliparib - 14,1 mesi contro 12,3 mesi nel braccio placebo - ma la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,789; IC al 95% 0,536-1,162; P = 0,231), così come l’OS, che è risultata di 28,3 mesi con il farmaco in studio e 25,9 mesi con il placebo (HR 0,750; IC al 95% 0,503-1,117; P = 0,157).

Buone notizie sul fronte della sicurezza. L’aggiunta dell’inibitore di PARP alla chemioterapia non ha portato a un aumento significativo della tossicità. L’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata del 78,5% nel gruppo veliparib contro 83,3% nel gruppo placebo e gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni sono stati anemia, la neutropenia febbrile, la leucopenia, la diarrea e l’affaticamento. La Han ha detto che la maggior parte degli eventi avversi potrebbe essere attribuita al carboplatino e ha riferito che le percentuali di interruzione dello studio e di riduzione della dose di veliparib sono state simili nei due bracci.

"La percentuale di risposta osservata... è clinicamente molto significativa per quei pazienti che sono sintomatici, e la maggior parte dei nostri pazienti metastatici lo sono " ha commentato Virginia G. Kaklamani, dello UT Health Science Center di San Antonio durante la conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio. Tuttavia, ha sottolineato l’esperta, per essere approvato e utilizzato il regime a base di veliparib dovrà in dimostrarsi in grado di apportare miglioramenti della PFS e/o dell’OS che siano significativi non solo numericamente, ma anche dal punto di vista statistico.

A questo proposito, Vince Giranda, project director della R&S di AbbVie in concologia, ha sottolineato in un’intervista che lo studio BROCADE 2 aveva circa 90 pazienti per braccio, e questo ha limitato la sua potenza statistica. Tuttavia, i trend osservati di miglioramento della PFS e dell’OS, senza tossicità aggiuntive, hanno indotto l’azienda a valutare ulteriormente il farmaco nel tumore al seno con BRCA mutato in uno studio più ampio di fase III: lo studio BROCADE 3, appunto.

Giranda ha assicurato che questo nuovo studio avrà dimensioni adeguate per poter evidenziare differenze significative in endpoint clinicamente rilevanti come la PFS e l’OS, ma ha detto di non saper ancora dire quando saranno disponibili i risultati del trial.

Alessandra Terzaghi