Le donne portatrici di una mutazione con perdita di funzione nel gene PALB2 sono esposte a un aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno simile a quello conferito dalle mutazioni del ben più noto gene BRCA. A evidenziarlo è uno studio internazionale pubblicato di recente sul New England Journal of Medicine. Il lavoro è opera dell’International PALB2 Interest Group, un gruppo di ricercatori che fanno capo a 17 centri di 8 Paesi, coordinato dall’Università di Cambridge.

Il rischio cumulativo stimato di cancro al seno per le donne portatrici della mutazione del gene PALB2 è risultato del 14% entro i 50 anni e del 35% entro i 70, cifre che rappresentano un aumento significativo del rischio rispetto alla popolazione generale.

Il rischio relativo associato alle mutazioni di PALB2 è risultato 8-9 volte maggiore nelle donne di età inferiore ai 40 anni, da 6 a 8 volte maggiore per quelle tra i 40 e i 60 e circa 5 volte maggiore per le over 60. In generale, secondo il National Cancer Institute, il rischio di sviluppare un cancro al seno entro i 70 anni per le donne portatrici di una mutazione di BRCA1 o BRCA2 è rispettivamente di circa il 60% e 45%.

"Da quando sono state scoperte le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 a metà degli anni '90, non sono stati trovati altri geni di importanza simile. PALB2 è un potenziale candidato per diventare una sorta di BRCA3" afferma l’autore senior dello studio, Marc Tischkowitz, dell'Università di Cambridge, in un comunicato stampa diffuso dall’ateneo inglese. "Ora che abbiamo identificato questo gene, siamo in grado di fornire una consulenza genetica e consigli. Se una donna viene trovata portatrice di questa mutazione, le consigliamo una sorveglianza supplementare, come ad esempio lo screening con la risonanza magnetica".

Il gene PALB2 codifica per l’omonima proteina che interagisce con BRCA2 permettendogli di combinarsi con BRCA1, formando il complesso BRCA. Mutazioni monoalleliche del gene PALB2 alterano i pathway di riparazione del DNA, inibendo la ricombinazione omologa. Già altri studi in precedenza avevano evidenziato una correlazione tra mutazioni di PALB2 e aumento del rischio di sviluppare cancro al seno e cancro al pancreas; tuttavia, nessuno studio prima d’ora aveva mai quantificato l’effettiva entità del rischio.

Per quest’analisi, i ricercatori hanno analizzato 154 famiglie con almeno un membro che aveva avuto un cancro al seno e presentava una mutazione di PALB2 della linea germinale. Queste famiglie comprendevano 311 donne (di cui 229 con un tumore della mammella) e 51 uomini (di cui 7 con un cancro al seno) portatori di mutazioni di PALB2. Complessivamente, i ricercatori hanno trovato 48 diverse mutazioni con perdita di funzione nel gene PALB2, che si trova sul cromosoma 16p12.2 e contiene 13 esoni.

Nelle donne potatrici di mutazioni di PALB2, il livello di rischio è risultato diverso a seconda dell’anamnesi familiare. Per le donne con una madre che aveva sviluppato un cancro al seno entro i 35 anni, il rischio a 50 anni è risultato del 23% e del 52% a 70. Il rischio più alto è stato osservato nelle donne che avevano sia la madre sia una sorella colpite da un cancro al seno entro i 50 anni. Per queste donne, il rischio di sviluppare il tumore è risultato del 27% a 50 anni e del 58% a 70, mentre per le donne senza una storia familiare di cancro al seno, il rischio stimato di sviluppare il tumore a 50 anni è risultato del 14% e ha raggiunto il 35% a 70 anni.

Le mutazioni di BRCA1/2 sono risultate collegate anche a un aumento del rischio di carcinoma ovarico. A 70 anni, il rischio per le portatrici di mutazioni di BRCA1 è del 39% e quello delle portatrici di mutazioni di BRCA2 dell’11-17%. Nello studio pubblicato sul Nejm, le portatrici di mutazioni di PALB2 hanno mostrato un rischio di sviluppare un tumore alle ovaie aumentato di un fattore 2,31, tuttavia questo dato non è apparso statisticamente significativo (IC al 95% 0,77-6,97; P = 0,18) e gli autori osservano che ci vorrà un lavoro più ampio per stabilire se le mutazioni di PALB2 aumentino il rischio di sviluppare un tumore ovarico.

"Sulla base delle nostre stime, il rischio di sviluppare un carcinoma mammario per le portatrici di una mutazione di PALB2, anche in assenza di una storia familiare di cancro al seno, sarebbe classificato come alto secondo le varie linee guida" scrivono i ricercatori. "Questo livello di rischio può giustificare l'aggiunta del test genetico su PALB2 ai test genetici su BRCA1 e BRCA2”.

Sulla base di questi risultati promettenti e di quelli degli studi precedenti, si sta studiando il ruolo delle mutazioni di PALB2 nei pazienti oncologici in diversi studi. In uno di essi si sta valutando l'incidenza delle mutazioni di BRCA1/2, PALB2 e PTEN in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo. Inoltre, uno studio di fase II sta valutando il trattamento con gemcitabina e cisplatino con o senza l'inibitore di PARP veliparib in pazienti con adenocarcinoma del pancreas portatori di una mutazione di BRCA o di PALB2.

Ci sono, infatti, evidenze che le cellule portatrici della mutazione PALB2 siano sensibili all’azione degli inibitori di PARP, alcuni dei quali attualmente in fase di sperimentazione nei tumori al seno correlati a mutazionj d BRCA1/2 ed è possibile che questi farmaci possano funzionare anche nei tumori al seno con mutazioni di PALB2.

A.C. Antoniou, et al. Breast-Cancer Risk in Families with Mutations in PALB2. N Engl J Med 2014; 371:497-506.
leggi