Nelle donne che fanno la chemioterapia per curare un cancro al seno in stadio iniziale, il rischio di andare improvvisamente e precocemente in menopausa, una conseguenza comune della chemio, può essere ridotto con l’agonista dell’’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) goserelin. Lo dimostrano i risultati dello studio POEMS (Prevention of Early Menopause Study), un ampio studio internazionale di fase III appena pubblicato sul New England Journal of Medicine.

In questo studio, infatti, l’aggiunta di goserelin alla chemioterapia adiuvante o neoadiuvante ha mostrato di ridurre il rischio di menopausa precoce e ha contribuito a preservare la fertilità nelle donne sotto i 50 anni.

Al trial, condotto dal Southwest Oncology Group in collaborazione con il National Cancer Institute, hanno partecipato 218 donne con un cancro al seno in stadio I-III, con recettori ormonali negativi.

Tutte le pazienti sono state trattate per 3-6 mesi prima o dopo l’intervento con una chemioterapia a base di agenti alchilanti e una parte è stata trattata con goserelin 3,6 mg somministrato per via sottocutanea ogni 4 settimane, a partire dalla settimana precedente il primo ciclo di chemioterapia e proseguendo fino a 2 settimane prima o dopo l'ultima dose di chemio.

L'età media del gruppo delle 218 pazienti valutabili era di 37,7 anni, mentre quella delle 135 nelle quali è stato valutato l’endpoint primario (l’incidenza dell’insufficienza ovarica dopo 2 anni) era di 36,9 anni. Circa la metà delle donne aveva un tumore in stadio II e il 15% aveva un tumore HER2-positivo.

Tra le pazienti che hanno fatto la chemioterapia, il 22% è andato incontro a insufficienza ovarica, mentre nel gruppo trattato con goserelin in aggiunta alla chemio, la percentuale corrispondente è stata molto inferiore, e pari all’8% (OR 0,30; P = 0,04).

Non solo, tra le 218 donne valutabili, ci sono state più gravidanze nel gruppo trattato con goserelin rispetto al gruppo trattato con la sola chemioterapia: 21% contro 11%, rispettivamente (P = 0,03). Delle 18 donne del gruppo trattato con la sola chemio che hanno cercato una gravidanza, 12 hanno raggiunto l’obiettivo e 8 hanno partorito almeno un bambino. Invece, delle 25 del gruppo trattato con goserelin che hanno cercato una gravidanza, 22 hanno raggiunto l’obiettivo e il 16 hanno partorito almeno un bambino. Le percentuali di aborto, interruzione volontaria della gravidanza e complicanze durante la gravidanza sono risultate simili in entrambi i bracci di trattamento.

L'aggiunta di goserelin sembra anche aver migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia (P = 0,04) e la sopravvivenza globale (P = 0,05). Dopo 4 anni, infatti, le donne che non presentavano segni di sintomi di cancro sono risultate il 78% nel braccio trattato con la sola chemioterapia contro l’89% nel braccio trattato con l’analogo del GnRH. La sopravvivenza globale dopo 4 anni è risultata, rispettivamente dell’82% contro 92%.

Il vantaggio offerto da goserelin non sembra essere stato ottenuto al prezzo di un aumento degli effetti collaterali. L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o superiore è stata, difatti, di circa il 5% nel gruppo di controllo contro 7% nel gruppo trattato con l’analogo del GnRH (P = 0,89).

Tuttavia, tra gli esperti c’è chi non è convinto dei risultati dello studio.

Secondo Kutluk Oktay, direttore della Divisione di Medicina Riproduttiva e dell’Institute for Fertility Preservation del New York Medical College di Valhalla (New York), il trial presenta parecchi limiti. "Le donne non dovrebbero fare affidamento su questo approccio come un unico metodo per il mantenimento della fertilità" ha detto l’esperto in un intervista. "Nel nostro istituto, trattiamo molte donne che sono andate incontro a insufficienza ovarica dopo la soppressione ovarica e ora non hanno altra scelta che ricorrere alla donazione degli ovociti perché non avevano fatto ricorso alle tecniche di congelamento degli ovuli o degli embrioni, pensando che la soppressione ovarica sarebbe stata sufficiente".

Tra i limiti, ha aggiunto lo specialista, vi il fatto che è l'endpoint primario ha potuto essere valutato solo in circa la metà del campione. Sebbene non vi sia alcuna prova che i dati mancanti abbiano distorto il risultato dello studio, ha ammesso Oktay, mancavano i dati di 83 pazienti, 14 delle quali sono decedute prima della fine dello studio (durato 2 anni) e 5 sono state perse durante il follow-up, mentre per 64 non c’erano dati sufficienti.

E ancora, ha osservato il ginecologo, gli autori hanno valutato l’insufficienza ovarica dopo 6 mesi, invece dei normali 12 mesi, e non hanno definito chiaramente le mestruazioni, oltre al fatto che lo studio non era in cieco. "In uno studio non in cieco, senza un placebo, è più probabile che donne sottoposte a un trattamento segnalino qualsiasi sanguinamento come una mestruazione; inoltre, nelle donne in perimenopausa si possono avere ancora sanguinamenti irregolari" ha spiegato Oktay.

"Alla luce di tali questioni relative al disegno dello studio, e del fatto che studi precedenti in cui si sono utilizzati marcatori più sensibili della riserva ovarica non hanno trovato alcuna differenza, oltre al fatto che gli ovociti follicolari primordiali che compongono la riserva ovarica non sono ormonosensibili, non sono convinto dei benefici della soppressione ovarica nel preservare la funzionalità delle ovaie" ha concluso Oktay.

H.C.F. Moore, et al. Goserelin for Ovarian Protection during Breast-Cancer Adjuvant Chemotherapy. New Engl J Med. 2015;372:923-932; doi: 10.1056/NEJMoa1413204.
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