Ca al seno ER+/HER2-, pembrolizumab promettente nelle pazienti PD-L1-positive

Oncologia-Ematologia

L'inibitore del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 pembrolizumab sembra essere sicuro e moderatamente attivo nelle donne con un carcinoma mammario avanzato con recettori per gli estrogeni (ER) positivi ed HER2-negativo che esprime il ligando della proteina PD-1 (PD-L1).

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 pembrolizumab sembra essere sicuro e moderatamente attivo nelle donne con un carcinoma mammario avanzato con recettori per gli estrogeni (ER) positivi ed HER2-negativo che esprime il ligando della proteina PD-1 (PD-L1). A suggerirlo sono i risultati preliminari di un trial di fase Ib, lo studio KEYNOTE-028, presentato all’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium.

KEYNOTE-028 è un trial multicoorte in aperto, tuttora in corso, nel quale si stanno valutando sicurezza ed efficacia di pembrolizumab in pazienti con tumori solidi avanzati PD-L1 positivi.

Delle 248 pazienti con un cancro al seno ER+/HER2- per le quali erano disponibili campioni tumorali sui quali si poteva valutare l’espressione di PD-L1, 48 (il 19%) hanno mostrato di avere tumori PD-L1-positivi, ha spiegato la prima firmataria dello studio, Hope S. Rugo, dell'Università della California di San Francisco.

Di queste, 25 sono state trattate con almeno una dose di pembrolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1 che impedisce l'interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, impedendo così l'inattivazione delle cellule T. 

Il farmaco è attualmente approvato in Europa e negli Stati Uniti per il trattamento del melanoma avanzato e per ora solo negli Usa anche per quello del cancro al polmone non a piccole cellule.

Nello studio KEYNOTE-028, le pazienti sono state trattate con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane per un massimo di 24 mesi o fino alla comparsa di progressione della malattia o di una tossicità non tollerabile. L’endpoint  primario di efficacia era la percentuale di risposta complessiva (ORR).

Le età mediana della coorte di donne con tumore al seno era pari a 53 anni (range
Con una durata mediana del follow-up di 7,3 mesi, l’ORR valutata dai ricercatori utilizzando criteri i RECIST v1.1 è stata del 12%, con una percentuale di beneficio clinico del 20%. Tutte le risposte osservate sono state risposte parziali.

Il tempo mediano di risposta è stato di 8 settimane,e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta, con un range da circa 9 a 44 settimane. Le tre pazienti che hanno risposto erano nello studio da almeno 26 settimane al momento del cutoff dei dati per l'analisi.

L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 è stata del 16% e solo una paziente ha dovuto sospendere pembrolizumab perché ha sviluppato un evento avverso immunitario: un’epatite autoimmune.

Gli eventi avversi di grado 3 o 4 osservati sono stati casi di epatite autoimmune, aumento dei livelli di gamma glutamil transferasi, debolezza muscolare, nausea e shock settico. Tuttavia, non ci sono stati decessi correlati al trattamento.

"Sulla base di questi dati, riteniamo che valga la pena di fare ulteriori studi sulle immunoterapie per il carcinoma mammario HER2-negativo ER-positivo, in particolare utilizzando combinazioni che possono espandere il compartimento delle cellule T" ha detto la Rugo.

L’oncologa ha osservato che i risultati del trial si differenziano da quelli di uno studio simile in cui si è testato l’anticorpo monoclonale anti-PD-L1 avelumab, presentato anch’esso al simposio. In questo studio, infatti, la percentuale di positività a PD-L1 nelle donne sottoposte a screening è risultata molto più elevata, il 55%, ma l’ORR è stata molto più bassa, il 3%.

Queste differenze potrebbero essere dovute all’utilizzo di saggi immunoistochimici diversi per valutare l’espressione di PD-L1, la mancanza di dati per alcune pazienti nell'altro studio e/o a differenze nel target dell'agente utilizzato (PD-1 vs PD-L1), ha ipotizzato la Rugo. "È chiaro che via via che si va avanti nel campo dell’immunoterapia, la standardizzazione dei test di valutazione di positività della PD-L1 diventa cruciale" ha affermato l’autrice. 

Un oncologo presente in sala ha ipotizzato che i risultati diversi dei due studi possono dipendere dall’aver utilizzato i criteri RECIST nello studio KEYNOTE-028 e ha chiesto se gli autori avevano potuto valutare qualcuno dei criteri di risposta immuno-correlati che sono state valutati in altri contesti come il melanoma.

La Rugo ha risposto che gli studi sull’immunoterapia nel cancro al seno sono un po’ indietro rispetto a quelli in altri campi e si sta iniziando solo ora a utilizzare i criteri immunitari RECIST tra le valutazioni che si stanno facendo negli studi prospettici attualmente in corso sul cancro al seno. La ricercatrice ha poi aggiunto che nello studio KEYNOTE-028 questi criteri non sono stati utilizzati ma sarebbe interessante fare un’analisi retrospettiva e valutare se adottando tali criteri con si potrebbe riclassificare qualcuna delle risposte.

Mark Graham II, del centro Waverly Hematology Oncology di Carym nel North Carolina, ha ricordato che il costo di questi farmaci rappresenta un problema e ha detto di essere particolarmente interessato alle non responder e al fatto che con questi farmaci si possono vedere casi di pseudo-progressione. “Per le eventuali non responder, ... qual è il numero di cicli probabile necessario per concludere che la paziente non è una responder iniziale?” ha chiesto l’oncologo.

La Rugo ha detto che questo numero è difficile da quantificare con precisione e che la risposta a questa domanda al momento non c’è, ma ha ricordato che tutte le pazienti che nel loro studio hanno risposto lo hanno fatto entro 16 settimane dall’inizio del trattamento.

Probabilmente, ha aggiunto l’autrice, per poter dare una risposta precisa ci vorranno ulteriori trial ed è più difficile rispondere nel caso del cancro al seno triplo negativo, per il quale un piccolo studio di fase Ib ha mostrato un tempo mediano di risposta molto lungo.

Infine, l’oncologa ha riferito che ammesso siano disponibili quantità sufficienti di tessuto, i ricercatori hanno in programma di cercare altri biomarcatori di beneficio di pembrolizumab e che queste indagini più approfondite, probabilmente, saranno fatte nei prossimi studi, proprio per via della necessità di prelevare abbastanza tessuto per fare queste analisi, mentre lo studio KEYNOTE-028 era di tipo esplorativo.

H.S. Rugo, et al. Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1–positive, estrogen receptor-positive (ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028. SABCS 2015; abstract S5-07.
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