La perdita di funzione dell’enzima deubiquitinasi USP9X sembra essere associata allo sviluppo di resistenza al tamoxifene nelle pazienti con un carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni (ER). A suggerirlo sono i risultati di uno studio sperimentale pubblicato da poco sulla rivista Cancer Research.

I dati suggeriscono che questa caratteristica genetica può aiutare a prevedere come le pazienti risponderanno al farmaco, scrivono i ricercatori, guidati da Rene Bernards, del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam.

"Circa un terzo delle donne con un cancro al seno positivo ai recettori ormonali dopo il trattamento adiuvante con tamoxifene finisce per avere una recidiva" spiega Bernards in un comunicato stampa. "La sopravvivenza complessiva mediana in queste pazienti, anche con un ulteriore trattamento, è di circa 30-45 mesi e finora  stato molto difficile identificare quelle in cui il tumore non risponde in modo adeguato al tamoxifene, che è il farmaco più utilizzato nel trattamento del cancro al seno" ha aggiunto l’oncologo.

Bernards e gli altri autori hanno quindi provato a valutare se via un'associazione tra resistenza a tamoxifene e perdita di funzione di alcuni geni. A tale scopo hanno effettuato uno screening genetico su larga scala nella linea cellulare ZR-75-1 delle cellule luminali di cancro al seno ormonodipendenti allo scopo di identificare geni nei quali la perdita di funzione potrebbe indurre reisitenza al tamoxifene.

Sulla base di questo screening, i ricercatori hanno isolato il gene USP9X e hanno stabilito che la perdita di funzione di questo gene nelle cellule di carcinoma mammario ha impedito l’arresto della proliferazione cellulare indotto dal tamoxifene, ma non quello indotto da fulvestrant, che porta a una sottoregolazione dei recettori degli estrogeni.

Il gene in questione, situato sul cormosoma X, codifica per la deubiquitinasi USP9X (Ubiquitin Specific Peptidase 9), un enzima coinvolto nella trasformazione sia dei precursori dell’ubiquitina sia delle proteine ubiquinate, che potrebbe quindi avere un ruolo di regolazione del turnover delle proteine impedendone la degradazione grazie alla rimozione dell’ubiquitina coniugata.

I ricercatori hanno quindi cercato di individuare altri geni alterati durante il trattamento con tamoxifene in assenza di USP9X e a tale scopo hanno usato dati già pubblicati per analizzare il profilo di espressione genica di 680 pazienti che erano state sottoposte al trattamento adiuvante con tamoxifene e di cui si conoscevano gli outcome del trattamento.

"Usando una ‘firma’ genetica definita dall’espressione diversa dopo l’attenuazione di USP9X in presenza di tamoxifene, abbiamo capito che le pazienti con un cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni dopo il trattamento adiuvante con tamoxifene avevano una prognosi sfavorevole" scrivono gli autori. Invece, questa stessa caratteristica non è risultata predittiva dell’outcome nelle donne non trattate con tamoxifene.

"Abbiamo usato un approccio molto innovativo per identificare geni che aiutino a prevedere se una paziente risponderà o meno a tamoxifene e abbiamo dimostrato che questa caratteristica genetica è predittiva di una resistenza al farmaco in due ampi gruppi di pazienti" ha detto Bernards, aggiungendo che questa ricerca ha permesso di “tradurre i risultati di un lavoro sperimentale su colture cellulari in uno strumento diagnostico che potrebbe aiutare a identificare le pazienti colpite da un tumore al seno che potrebbero beneficiare del trattamento con tamoxifene".

H.M. Oosterkamp. USP9X Downregulation Renders Breast Cancer Cells Resistant to Tamoxifen. Cancer Res. 2014; doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-1960.

leggi