Ca al seno ER+, metastatico, mutazioni acquisite di HER2 causano resistenza alla terapia endocrina

Le mutazioni acquisite del recettore HER2 causano resistenza alla terapia endocrina in alcune pazienti con un carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-. Lo ha scoperto un team di ricercatori statunitensi che ha anticipato i risultati ai giornalisti durante una conferenza stampa di presentazione del congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), che si terrà a Chicago a metà aprile.

Le mutazioni acquisite del recettore HER2 causano resistenza alla terapia endocrina in alcune pazienti con un carcinoma mammario metastatico ER+/HER2-. Lo ha scoperto un team di ricercatori statunitensi che ha anticipato i risultati ai giornalisti durante una conferenza stampa di presentazione del congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), che si terrà a Chicago a metà aprile.

Gli autori hanno anche visto che questa resistenza potrebbe essere superata mediante una strategia di doppio attacco, combinando la terapia ormonale con fulvestrant con l'inibitore della chinasi di HER2 neratinib.

"Le mutazioni attivanti di HER2 rappresentano un meccanismo distinto di resistenza acquisita a diversi tipi di terapia anti-ER nel carcinoma mammario metastatico ER-positivo. Inoltre, queste mutazioni possono essere superate mediante il trattamento con un inibitore irreversibile di HER2" ha dichiarato la prima firmataria del lavoro, Uttara Nayar, del Dana-Farber Cancer Institute e della Harvard Medical School di Boston.

“Nonostante la riduzione delle recidive e della mortalità nelle pazienti con un tumore al seno ottenuta grazie ai farmaci mirati diretti con l’ER, il tumore al seno metastatico ER+ resistente rimane la causa più frequente di morte dovuta al cancro al seno ed è responsabile di circa 20.000 decessi solo negli Stati Uniti” ha spiegato la Nayar.

“I farmaci diretti contro l’ER rappresentano il caposaldo della terapia per le donne con un tumore al seno metastatico ER+ e comprendono agenti quali gli inibitori dell’aromatasi, il tamoxifene e i degradatori selettivi dell’ER. Sebbene la terapia inizialmente sia efficace, le pazienti invariabilmente sviluppano resistenza e smettono di rispondere a questi farmaci” ha proseguito la ricercatrice.

Mutazioni attivanti dell’ER sono presenti nel 25%-30% delle pazienti con un tumore al seno metastatico ER+ trattati con inibitori dell’aromatasi, tuttavia i meccanismi che causano resistenza alla terapia ormonale sono attualmente sconosciuti.

Usando il sequenziamento dell'intero esoma, la Nayar e i colleghi hanno cercato di identificare i meccanismi di resistenza presenti in 168 pazienti con carcinoma mammario metastatico ER+ che erano diventate resistenti alle terapie ormonali, tra cui gli inibitori dell'aromatasi (AI), il tamoxifene e il fulvestrant.

Le biopsie hanno evidenziato che 12 pazienti presentavano mutazioni di HER2 e otto di esse avevano mutazioni attivanti.

Analizzando le biopsie disponibili eseguite prima del trattamento, si è visto che quattro pazienti su cinque con mutazioni attivanti non prestavano evidenze di mutazioni di HER2 preesistenti, a suggerire che queste mutazioni sono state acquisite come risultato della terapia ormonale anti-ER.

“Dato che le mutazioni di HER2 appaiono mutualmente esclusive con quelle dell’ER, abbiamo ipotizzato che le mutazioni di HER2 possano rappresentare un meccanismo alternativo di resistenza agli agenti anti-ER” ha detto la Nayar.

La ricercatrice e i colleghi hanno, quindi, testato queste mutazioni in laboratorio utilizzando saggi funzionali, dai quali è emerso che "le mutazioni attivanti identificate in questo studio conferivano una forte resistenza agli inibitori dell'aromatasi. Inoltre, e al contrario delle mutazioni di ER, le mutazioni di HER2 hanno conferito anche una resistenza al tamoxifene, a fulvestrant e all’inibitore delle CDK4/6 palbociclib" ha aggiunto la ricercatrice.

Test in vitro hanno poi dimostrato che la resistenza causata da tutte e quattro le mutazioni è stata superata combinando la terapia diretta contro l’ER con l'inibitore irreversibile della chinasi di HER2 neratinib, suggerendo una nuova strategia di trattamento efficace in queste pazienti.

I risultati ottenuti in laboratorio sono stati poi tradotti anche nella clinica. La Nayar ha descritto il caso di una paziente alla quale, nel 2011, era stato diagnosticato un carcinoma mammario in stadio II, ER-positivo, PR/HER2 negativo, trattata con tamoxifene. Nel 2015 si è scoperto che la paziente aveva una malattia metastatica con la mutazione attivante di HER2 V777L e la mutazione attivante di PI3CA E545K. La donna ha poi risposto alla combinazione di fulvestrant e neratinib, ottenendo una riposta parziale durata 6 mesi.

"La scoperta di mutazioni attivanti acquisite che possono fare da bersaglio terapeutico evidenzia l'importanza di profilare i tumori in stadi diversi della malattia e non solo inizialmente, come vuole lo standard attuale" ha sottolineato la Nayar, aggiungendo che "le pazienti in cui si trovano queste mutazioni non dovranno più fare la sola terapia anti-ER e dovranno essere arruolate in studi clinici in cui si valutano combinazioni che hanno maggiori probabilità di funzionare".

In futuro, ha dichiarato la ricercatrice, “speriamo di poter sviluppare nuove combinazioni da utilizzare in prima linea che possano prevenire l'emergere di mutazioni di HER2 nei tumori, permettendoci in ultima analisi di ottenere risposte più durature ed esercitare una migliore medicina di precisione nel carcinoma mammario metastatico ER+“.

U. Nayar, Cohen O, Kapstad C, et al. Acquired HER2 mutations in ER+ metastatic breast cancer confer resistance to ER-directed therapies. AACR 2018; abstract 4952.
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