Ca al seno, everolimus arma vincente per combattere la resistenza alla terapia ormonale

L'inibitore di mTOR everolimus sembra avere un forte potenziale come strumento efficace per superare la resistenza alla terapia endocrina nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico ER-positivo (ER+), HER2-negativo (HER2-) resistente alla terapia con inibitori dell'aromatasi. A suggerirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase II PrE0102, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

L'inibitore di mTOR everolimus sembra avere un forte potenziale come strumento efficace per superare la resistenza alla terapia endocrina nelle donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico ER-positivo (ER+), HER2-negativo (HER2-) resistente alla terapia con inibitori dell'aromatasi. A suggerirlo sono i risultati dello studio multicentrico di fase II PrE0102, pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Nel trial, l'aggiunta di everolimus a fulvestrant in questa popolazione di pazienti si è tradotta in una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 10,3 mesi, mentre con il solo fulvestrant (più placebo) la PFS mediana è stata di 5,1 mesi (HR 0,61; IC al 95% 0,40-0,92; P = 0,02).

"Le nostre scoperte forniscono ulteriori prove del fatto che la terapia con everolimus più un anti-estrogeno è più efficace rispetto alla sola terapia anti-estrogenica nelle pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali, HER2-, e che la combinazione fulvestrant-everolimus rappresenta una nuova opzione terapeutica per la malattia resistente agli inibitori dell’aromatasi" scrivono i ricercatori, coordinati da Noah Kornblum, del Dipartimento di Oncologia del Montefiore Medical Center di New York.

I risultati di PFS erano stati presentati per la prima volta al San Antonio Breast Cancer Symposium nel 2016. Tuttavia, un ulteriore follow-up (con un cutoff dei dati nel marzo 2017) ha mostrato che l’aggiunta di everolimus non ha migliorato la sopravvivenza globale (OS) mediana (28,3 mesi contro 31,4; HR 1,31; IC al 95% 0,72-2,38; P = 0,37). Tuttavia, segnalano ricercatori, lo studio non aveva la potenza sufficiente per rilevare un miglioramento della sopravvivenza.

PrE0102 è uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha coinvolto 131 donne in postmenopausa, arruolate fra il maggio 2013 e il novembre presso 23 centri. Le pazienti idonee per l’inclusione avevano un carcinoma mammario confermato istologicamente o citologicamente, ER+/HER2, non resecabile, localmente avanzato o metastatico e si erano dimostrate resistenti agli inibitori dell’aromatasi. La resistenza agli inibitori dell’aromatasi è stata definita sia come una recidiva durante il trattamento adiuvante con inibitori dell’aromatasi sia come una progressione della malattia durante il trattamento con inibitori dell’aromatasi per la malattia metastatica". Inoltre, le partecipanti potevano aver fatto in precedenza un solo regime chemioterapico per la malattia metastatica.

Le pazienti sono state assegnate in rapporto 1:1 al trattamento con everolimus 10 mg /die più fulvestrant oppure al trattamento con fulvestrant più un placebo. Tutte sono state trattate con fulvestrant 500 mg nei giorni 1 e 15 del primo ciclo, quindi il giorno 1 di ciascun ciclo successivo di 28 giorni.

Il trattamento è continuato per un massimo di 12 cicli (48 settimane) o fino alla comparsa di segni di progressione, tossicità inaccettabile o revoca del consenso. Per le pazienti che al termine delle 48 settimane non erano in progressione entro la settimana 48 è stato tolto il cieco e tutte quelle originariamente assegnate a everolimus hanno continuato il trattamento con questo farmaco in aperto.

Tutte le 131 partecipanti sono state incluse nell'analisi dell’efficacia e tutte quelle del braccio placebo e 64 del braccio everolimus nell’analisi aggiornata della sicurezza. Una paziente ha ritirato il consenso e un’altra è stata ritenuta non idonea a causa del deterioramento del performance status, per cui nessuna delle due è stata sottoposta al trattamento previsto dal protocollo.

La percentuale di risposta complessiva è risultata simile nei due gruppi (18,2% contro 12,3) e la differenza non è risultata significativa (P = 0,47), ma la percentuale di beneficio clinico è risultata significativamente maggiore nel braccio trattato con everolimus (63,6% contro 41,5%; P = 0,01).

Nel braccio sperimentale, la durata mediana del trattamento è stata di 5,1 mesi (range: 0-28.6) per everolimus e 6,9 mesi (range: 1.4-29.8) per fulvestrant, mentre nel braccio di controllo è risultata di 4,6 mesi sia per fulvestrant sia per il placebo.

Nel braccio trattato con la combinazione di everolimus e fulvestrant un maggior numero di pazienti ha avuto bisogno di una qualsiasi modifica del dosaggio (66% contro 37%), una sospensione (45% contro 22%) o una riduzione del dosaggio stesso (23% contro 3%), e ha saltato una somministrazione per problemi di compliance (14% contro 9%).

Il motivo più comune di interruzione del trattamento è stato la progressione della malattia e le pazienti che hanno dovuto interromperlo per questa ragione sono state il 58% (37) nel braccio trattato con everolimus e il 75% (49) nel braccio di controllo.

Le donne che hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi sono state il 20% (13) nel braccio trattato con la combinazione e l’8% (cinque) nel braccio trattato con il solo fulvestrant.

Everolimus è risultato associato a una maggiore tossicità. Gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati più frequenti nel braccio trattato con l’inibitore di mTOR e gli eventi avversi correlati al trattamento di grado ≥ 3 più comuni (≥5%) nel braccio trattato con everolimus rispetto al braccio di controllo sono stati la mucosite orale (11% contro 0%), l’affaticamento (6% contro 5%) e la polmonite (6 % contro 0%). Una paziente nel braccio placebo ha mostrato un aumento dell’AST di grado 4, mentre non si sono manifestati eventi avversi di grado 4 nel braccio sperimentale.

Durante lo studio o entro 30 giorni dal completamento della terapia prevista dal protocollo si sono registrati tre decessi, di cui due nel braccio trattato con everolimus (uno per sepsi e uno per arresto cardiaco) e uno nel braccio trattato con il placebo (per arresto cardiaco), ma non ci sono stati decessi attribuiti al trattamento di studio.

Nella discussione del lavoro, gli autori affrontano la questione dell’emergere degli inibitori delle chinasi ciclina dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) quale opzione di trattamento efficace per il superamento della resistenza alla terapia endocrina.

Kornblum e i colleghi fanno notare che lo studio è stato completato prima che fossero disponibili gli inibitori delle CDK4/6, rivelatisi poi efficaci in aggiunta sia alla terapia di prima linea con inibitori dell’aromatasi sia a fulvestrant in seconda linea nella malattia resistente agli inibitori dell’aromatasi.

"Data l'attività degli inibitori delle CDK4/6 come palbociclib, ribociclib e abemaciclib in combinazione con gli inibitori dell’aromatasi come terapia endocrina di prima linea, everolimus potrebbe rappresentare un'opzione in combinazione con fulvestrant come terapia di seconda linea nella malattia resistente agli inibitori dell’aromatasi" concludono i ricercatori.

N. Kornblum, et al. Randomized phase II trial of fulvestrant plus everolimus or placebo in postmenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer resistant to aromatase inhibitor therapy: results of PrE0102. J Clin Oncol 2018; doi: 10.1200/JCO.2017.76.9331.
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