Ca al seno HER2+, ACE-inibitore e betabloccante riducono la cardiotossicitÓ da antracicline, ma non da trastuzumab

L'ACE-inibitore lisinopril e il betabloccante carvedilolo non sono riusciti a preservare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (HER+) trattato con trastuzumab, in uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo presentato da poco a Orlando, al congresso dell'American College of Cardiology. I due agenti, tuttavia, si sono dimostrati efficaci nelle pazienti trattate in precedenza con antracicline.

L’ACE-inibitore lisinopril e il betabloccante carvedilolo non sono riusciti a preservare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo (HER+) trattato con trastuzumab, in uno studio multicentrico, randomizzato e controllato con placebo presentato da poco a Orlando, al congresso dell’American College of Cardiology. I due agenti, tuttavia, si sono dimostrati efficaci nelle pazienti trattate in precedenza con antracicline.

L’anticorpo monoclonale trastuzumab è stato approvato per la prima volta dalla Food and Drug Administration nel 1998 per il trattamento del carcinoma mammario HER2+. Tuttavia, la sua notevole efficacia nella riduzione delle recidive e nel miglioramento della sopravvivenza ha costo: una paziente su quattro sviluppa cardiotossicità, che si manifesta come diminuzione asintomatica della FEVS o insufficienza cardiaca conclamata. I medici hanno iniziato a sospendere il trattamento col farmaco o ridurre la frequenza del trattamento se la FEVS della paziente scende al di sotto del 50%.

Il problema è ritenuto dall'American Heart Association sufficientemente serio da indurla di recente a rilasciare una dichiarazione in cui si esortano medici e pazienti a considerare attentamente i rischi dell’anticorpo nello sviluppare un piano di trattamento per le pazienti con un tumore al seno HER2+.

Tuttavia, "trastuzumab è probabilmente il trattamento più efficace per il carcinoma mammario HER2-positivo" ha sottolineato la prima autrice dello studio, Maya Guglin, dell'Università del Kentucky di Lexington, in un comunicato stampa. "Queste pazienti sono già in ansia per il loro futuro. Non vogliamo evitare questo trattamento eccezionalmente efficace solo perché potrebbe causare danni al cuore" ha aggiunto l’oncologa.

La Guglin e gli altri autori hanno ipotizzato che trattare le pazienti con un ACE-inibitore o un betabloccante durante la terapia con trastuzumab possa prevenire la riduzione della FEVS.
Per testare la validità della loro ipotesi, hanno arruolato 468 pazienti con carcinoma mammario HER2+ trattate con trastuzumab adiuvante o neoadiuvante, le hanno assegnate al trattamento con lisinopril, carvedilolo fosfato a rilascio prolungato o un placebo e le hanno seguite per 2 anni (un anno di trattamento con trastuzumab e un anno di follow-up). Il campione comprendeva sia pazienti trattate in precedenza con antracicline sia pazienti non trattate prima con questi chemioterapici.

L’endpoint primario era la variazione rispetto al basale della FEVS, mentre gli endpoint secondari erano determinare se nelle pazienti in trattamento attivo vi fossero meno sospensioni della terapia con trastuzumab e valutare se gli effetti del trattamento fossero coerenti nel sottogruppo trattato in precedenza con antracicline e in quello no.

L'analisi dell’endpoint primario non ha evidenziato differenze statisticamente significative tra i due farmaci in studio e il placebo per la prevenzione della cardiotossicità causata da trastuzumab. Inoltre, il numero di pazienti che hanno necessitato di un'interruzione del trattamento con l’anticorpo non è risultato diverso nei tre bracci dello studio.

In un sottogruppo di pazienti precedentemente trattate con antracicline, tuttavia, la Guglin e i colleghi hanno osservato una differenza. In questo sottogruppo, il tasso di eventi cardiaci è risultato pari al 37% con lisinopril, 31% con carvedilolo e 47% con il placebo (P <0,05 per entrambi i confronti rispetto al placebo). Gli hazard ratio (HR) di tossicità cardiaca per carvedilolo (0,49) e lisinopril (0,53) sono indicativi di un grosso beneficio dei due farmaci, scrivono gli autori.

"Questi dati sono il primo passo cruciale verso la definizione di un nuovo standard di cura per ridurre il rischio di cardiotossicità per le pazienti sottoposte al trattamento per un carcinoma mammario HER2-positivo" ha affermato la Guglin.

"I dati hanno chiaramente dimostrato che, per le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo che assumono sia doxorubicina sia trastuzumab, l'aggiunta di un ACE-inibitore o un beta-bloccante al regime di trattamento può compensare in modo significativo la possibilità di problemi cardiaci" ha proseguito l’autrice.
Secondo l’oncologa, lo studio contribuisce a fare una certa chiarezza sulle opzioni di trattamento, ma ci sono ancora diverse domande a cui rispondere prima di definire un nuovo standard of care.

"Per esempio, dovremmo sempre trattare con doxorubicina e trastuzumab? Dovremmo rivalutare i nostri standard minimi per la funzione cardiaca? E che fare se la paziente ha una FEVS inferiore al 50%, ma è asintomatica?” ha detto la Guglin.

"Tutte queste domande devono essere attentamente prese in considerazione, ma una cosa è chiara: dare un ACE-inibitore o un betabloccante a pazienti che assumono doxorubicina e trastuzumab per un carcinoma mammario HER2-positivo ridurrà significativamente il rischio di effetti collaterali cardiotossici" ha concluso l’oncologa.

Alessandra Terzaghi
M.E. Guglin, et al. Lisinopril or Carvedilol for Prevention of Trastuzumab Induced Cardiotoxicity. ACC 2018; abstract 405-14.
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