L'aggiunta di everolimus alla combinazione trastuzumab/vinorelbina ha portato a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo nel cancro al seno avanzato e metastatico HER2-positivo nello studio BOLERO-3, un trial di fase III, randomizzato, controllato e in doppio cieco, di cui sono stati presentati i primi risultati al congresso annuale della American Society of Clinical Oncology, a Chicago.

L'aggiunta di trastuzumab alla terapia standard nel carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+) ha portato a risultati significativi per le pazienti. Purtroppo, nel setting metastatico, la maggior parte delle donne con tumori HER2+ finisce per sviluppare resistenza ai farmaci e a ricadere. Si pensa che ciò sia il risultato dell’attivazione di pathway mediati da fattori di crescita che promuovono l'attivazione della via PI3K/Akt. Un mediatore chiave di questa via segnalazione è il pathway della proteina mTOR. Nei modelli preclinici, l'inibizione di mTOR con everolimus si è dimostrata efficace in modelli di cancro al seno resistenti a trastuzumab.

Con lo studio BOLERO-3 (Breast Cancer Trials di Oral Everolimus-3), sponsorizzato da Novartis e coordinato dall’italiano Luca Gianni, del San Raffaele di Milano, si è provato a valutare l'efficacia di everolimus in combinazione con trastuzumab e vinorelbina nel migliorare la PFS in un gruppo di pazienti con malattia localmente avanzata o metastatica che avevano sviluppato resistenza a  trastuzumab dopo aver fatto una terapia con taxani. La resistenza a trastuzumab è stata definita come progressione entro 12 mesi dall’inizio del trattamento con l’anticorpo. Nel setting metastatico, la malattia è stata considerata resistente se la progressione si è verificata entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. 

Hanno completato lo studio 569 pazienti (con un età media di 55 anni) reclutate in 159 centri oncologici di 21 Paesi. Tutte le pazienti avevano già fatto in precedenza una terapia con trastuzumab; metà erano in terapia da meno di un anno prima della loro entrata nello studio e l'altra metà da più di un anno. Inoltre, quasi un quarto delle pazienti era stato trattato in precedenza con lapatinib.

Lo studio ha centrato il suo obiettivo primario in quanto la PFS è risultata di 7 mesi nel braccio trattato con everolimus contro 5,78 mesi nel braccio placebo, differenza che si traduce in un hazard ratio di 0,78 (P = 0,0067).

L’aggiunta di everolimus si è dimostrata vantaggiosa nella maggior parte dei sottogruppi analizzati, in modo particolare nelle  pazienti al di sopra dei 65 anni (HR 0,77).

L’aver fatto una terapia precedente con trastuzumab si è rivelato un fattore predittivo di successo con everolimus (HR 0,65 rispetto alle pazienti non trattate in precedenza con trastuzumab, HR 0,92). Invece, le pazienti trattate con lapatinib non hanno mostrato alcuna differenza in termini di risposta rispetto a quelle non trattate (HR 0,79 con lapatinib neoadiuvante vs HR 0,78 senza una terapia precedente con lapatinib). Inoltre, le pazienti che avevano un coinvolgimento viscerale hanno tratto un beneficio nettamente maggiore dall'aggiunta di everolimus rispetto alle pazienti senza coinvolgimento viscerale (HR 0,48 vs HR 0,89).

I dati relativi agli endpoint secondari non erano ancora maturi al momento della presentazione. La percentuale complessiva di risposta è stata del 40,8% nel braccio everolimus contro 37,2% nel braccio placebo (P = 0,2108), mentre quella di beneficio clinico è risultata rispettivamente del 59,2% e 53,3% (P = 0,0945).

Fino al 15 marzo 2013 sono stati registrati 220 decessi, il 36,3% dei quali nel gruppo everolimus e il 41,4% nel braccio di controllo. Nell'analisi ad interim questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica e la sopravvivenza globale finale sarà valutata una volta raggiunti i 384 decessi.

Il profilo degli eventi avversi mostrato dalle pazienti trattate con everolimus non ha evidenziato sorprese. In questo gruppo le pazienti hanno mostrato un’incidenza maggiore di stomatite, febbre e calo dell'appetito, così come di tossicità ematologiche quali neutropenia, anemia, neutropenia febbrile e trombocitopenia. Nonostante l'aumento della frequenza di eventi avversi, la velocità di peggioramento dello stato di salute globale non è risultata significativamente diversa nei due bracci e la tossicità aggiuntiva osservata nel gruppo everolimus sembra non aver influito notevolmente sulla qualità della vita.

In conclusione, scrivono gli autori dello studio, l’aggiunta di everolimus al regime trastuzumab più vinorelbina ha prodotto un chiaro beneficio in termini di PFS nelle donne con carcinoma avanzato mammario HER2+, resistenti a trastuzumab.

R. O'Regan, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumab-resistant, advanced breast cancer (BOLERO-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 505)
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