Ca al seno HER2+, il recettore AXL possibile nuovo target per ridurre le metastasi

L'espressione di AXL, un membro della famiglia dei recettori tirosin-chinasici TAM, Ŕ associata ad outcome sfavorevoli nelle pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+). Lo evidenzia uno studio di ricercatori canadesi pubblicato di recente sulla rivista Celle Reports. Dal lavoro emerge anche che AXL sembra mediare la metastatizzazione della neoplasia e potrebbe rappresentare un obiettivo terapeutico promettente.

L'espressione di AXL, un membro della famiglia dei recettori tirosin-chinasici TAM, è associata ad outcome sfavorevoli nelle pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+). Lo evidenzia uno studio di ricercatori canadesi pubblicato di recente sulla rivista Celle Reports. Dal lavoro emerge anche che AXL sembra mediare la metastatizzazione della neoplasia e potrebbe rappresentare un obiettivo terapeutico promettente.

"Sebbene alcune pazienti affette da un carcinoma mammario HER2-positivo beneficino della terapia anti-HER2, altre potrebbero non rispondere a questo trattamento o sviluppare resistenza e recidivare sviluppando metastasi” scrivono gli autori, coordinati da Marie-Anne Goyette, del Montreal Clinical Research Institute. "Perciò, definire i meccanismi molecolari mediante i quali HER2 promuove la diffusione del cancro potrebbe svelare nuove strategie terapeutiche anti-metastatiche" aggiungono i ricercatori.

Innanzitutto, la Goyette e i colleghi hanno visto che il recettore AXL è espresso in una serie di sottotipi di cancro al seno, e non solo in quello triplo-negativo come riportato in precedenza. Il team ha anche scoperto che un’espressione elevata di AXL è correlata ad outcome clinici sfavorevoli in diversi sottotipi di cancro al seno ed è correlata con lo sviluppo di metastasi polmonari e cerebrali nelle pazienti con malattia HER2+.

I ricercatori hanno quindi utilizzato un modello murino per studiare il ruolo di questa proteina nello sviluppo delle metastasi, scoprendo che AXL sembra svolgere un ruolo significativo nello sviluppo di metastasi nella malattia HER2-positiva, in modo indipendente dal suo ligando Gas6. Ci sono prove che AXL e HER2 interagiscono direttamente formando un complesso sulla superficie di una cellula e quest'interazione induce un processo di transfosforilazione che di conseguenza promuove l'invasione cellulare, spiegano gli autori.

Il processo di metastatizzazione comporta una serie di passaggi distinti. Sempre usando il modello murino, i ricercatori canadesi hanno dimostrato che AXL è continuamente richiesto dalle cellule tumorali HER2+ perché si abbia una metastatizzazione efficiente in tutti questi passaggi.

"Dato che i nostri risultati supportano il concetto di un ruolo di AXL nel promuovere la metastatizzazione del carcinoma mammario HER2-positivo, abbiamo provato a vedere se l'inibizione farmacologica di AXL possa essere un trattamento anti-metastatico praticabile" scrivono gli autori. In effetti, la Goyette e i colleghi hanno scoperto che un inibitore di AXL noto come R428 diminuiva il numero di cellule tumorali circolanti, così come il carico metastatico polmonare totale nei topi.

"Dimostriamo che AXL ha un ruolo centrale nel promuovere lo sviluppo di metastasi nel setting del carcinoma mammario HER2+" concludono i ricercatori. Inoltre, aggiungono, "i nostri dati dimostrano che una terapia anti-AXL è sufficiente per ridurre le metastasi nei tumori HER2+ in modelli sperimentali".

M-A. Goyette, et al. The Receptor Tyrosine Kinase AXL Is Required at Multiple Steps of the Metastatic Cascade during HER2-Positive Breast Cancer Progression. 2018; doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.04.019
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