In pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo recidivato localmente o metastatico, un trattamento di prima linea con il pan-inibitore delle tirosin chinasi neratinib (PB272) in combinazione con paclitaxel ha mostrato percentuali simili di risposta obiettiva (ORR) e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) simile, riducendo al contempo l'incidenza delle metastasi al sistema nervoso centrale (SNC), rispetto alla combinazione di trastuzumab e paclitaxel.

Il dato arriva dallo studio di fase II NEfERTT, i cui risultati principali sono stati resi noti da Puma Biotechnology, l’azienda che sta sviluppano neratinib, con un comunicato stampa. I risultati completi del trial saranno presentati nel 2015.

Nello studio, le pazienti trattate con la combinazione di neratinib più paclitaxel hanno mostrato una probabilità di sviluppare una metastasi cerebrale inferiore del 52,6% rispetto a quelle trattate con trastuzumab più paclitaxel. Inoltre, l'incidenza di metastasi cerebrali nel gruppo trattato con neratinib è risultata del 7,4% contro 15,6% in quello trattato con trastuzumab (P = 0,006).

Tuttavia, non si è trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in termini sia di ORR sia di PFS. La ORR è risultata, infatti, del 74,8% con neratinib contro 75,1% con trastuzumab (P = 0,94), mentre la PFS mediana è stata rispettivamente di 16,6 mesi contro 16,7 (P = 0,35).

"Come previsto, non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza libera da progressione e nella percentuale di risposta obiettiva nel braccio paclitaxel più neratinib rispetto al braccio paclitaxel più trastuzumab" afferma Alan H. Auerbach, Ceo e presidente di Puma Biotechnology, nella nota dell’azienda. "Tuttavia, il braccio paclitaxel più neratinib ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa nell'incidenza di metastasi cerebrali rispetto al braccio paclitaxel più trastuzumab”.

Lo studio NEfERTT è un trial randomizzato che ha coinvolto 479 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo recidivato localmente o metastatico trattate in prima linea con paclitaxel più neratinib oppure trastuzumab. L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre l’ORR e le metastasi al SNC erano gli endpoint secondari principali.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, l’evento avverso più frequente nelle pazienti trattate con neratinib è stato la diarrea di grado 3, la cui incidenza è stata del 30% contro il 4% osservato nel gruppo trattato con trastuzumab. Puma riferisce nel suo comunicato che in questo studio non era prevista la somministrazione alle pazienti di una profilassi con agenti antidiarroici.

Tuttavia, in uno studio di fase II sull’impiego di neritinib nel tumore al polmone non  a piccole cellule con HER2 mutato, l’uso di loperamide ad alto dosaggio ha permesso di ridurre notevolemente l’incidenza della diarrea associata a neritinib. In quel trial, l’incidenza della diarrea nei pazienti trattati con neratinib in monoterapia e sottoposti alla profilassi con loperamide è stata di circa l'8%. Nel comunicato, Puma segnala che in tutti i suoi studi attualmente in corso su neratinib è previsto dal protocollo l’impiego di loperamide ad alto dosaggio per ridurre la diarrea correlata a neratinib.

"Siamo molto soddisfatti dei risultati dello studio NEfERTT su neratinib" afferma ancora Auerbach nella nota aziendale. " NEfERTT è il primo studio randomizzato con un agente mirato anti-HER2 ad aver dimostrato una riduzione statisticamente significativa nell'incidenza di metastasi nel sistema nervoso centrale” e, “a nostro avviso, ciò rappresenta un aspetto distintivo significativo di neratinib nel trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo”.

Nel luglio scordo, Puma ha annunciato che il trattamento adiuvante con neratinib ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) rispetto al placebo in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo sottoposte prima alla terapia adiuvante con trastuzumab. Il risultato è stato ottenuto nello studio di fase III ExteNET, condotto su 2821 donne con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale sottoposte all’intervento chirurgico e poi trattate con trastuzumab.

Dopo il biologico, le pazienti sono state trattate per un anno con placebo o con neratinib 240 mg/die. Nel complesso, il trattamento adiuvante prolungato con neratinib ha migliorato del 33% la DFS rispetto al placebo (HR 0,67; P = 0,0046). Includendo nell’analisi anche i casi di carcinoma duttale in situ (DCIS), la DFS è risultata aumentata del 37% nel gruppo neratinib rispetto al gruppo di controllo (HR 0,33; P = 0,0009). Sulla base di questi risultati, Puma ha annunciato di voler presentare la domanda di approvazione del farmaco per quest’indicazione nella prima metà del 2015.

Oltre che nel tumore al seno HER2-positivo, l’azienda sta valutando le potenzialità di neratinib anche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule e nel tumore al colon.

In un lavoro presentato di recente a Madrid, in occasione del congresso della European Society of Medical Oncology. la combinazione di neratinib con l’inibitore di mTOR temsirolimus ha portato a ottenere una risposta parziale nel 21% dei casi e una PFS mediana di 4 mesi in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con HER2 mutato.

La combinazione dei due inibitori è attualmente protagonista anche di uno studio di fase I/II su pazienti con un cancro al seno triplo negativo con HER2 amplificato. Il trial è partito nell’aprile 2010 e i ricercatori sperano di arrivare ad arruolare 65 donne.

Neratinib è un pan-inibitore irreversibile, attivo per via orale, delle tirosin chinasi dei recettori Erb. In particolare, il farmaco agisce su ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2) ed ErbB4 (HER4), mentre trastuzumab blocca solo ErbB1 e lapatinib solo ErbB1 ed ErbB2.