Il trattamento per un anno con l’inibitore delle tirosin chinasi neratinib subito dopo trastuzumab più la chemioterapia adiuvante ha migliorato leggermente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) invasiva rispetto al placebo in quasi tutte le pazienti con una carcinoma mammario HER2-positivo. Lo rivelano i risultati a 2 anni dello studio randomizzato di fase III ExteNET, presentati in occasione del recente congresso dell’American Society of Clinical Oncology,a Chicago.

Infatti, la percentuale di DFS invasiva a 2 anni è risultata del 93,9% nel gruppo trattato con neratinib contro 91,6% nel gruppo di controllo, con una riduzione del 33% del rischio di recidiva (HR 0,67; IC al 95% 0,50-0,91; P = 0,009). Tuttavia, il 95,4% delle pazienti trattate con neratinib ha avuto diarrea di varia intensità (nel 39,9% dei casi di grado 3/4), risultata, però, generalmente gestibile.

"Questo studio è il primo trial di intervento a dimostrare un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da malattia invasiva a 2 anni" ha sottolineato Arlene Chan, del Breast Cancer Research Centre della WA & Curtin University di Perth, in Australia, presentando i dati.
  
Tuttavia, ha ricordato l’oncologa, "quest’analisi a 2 anni fornisce solo i risultati di outcome a breve termine e per evidenziare benefici più prolungati in termini di miglioramento della sopravvivenza globale servirà un follow-up maggiore”.
  
A proposito della diarrea, l’autrice ha segnalato che è stato l’effetto avverso più comune, come peraltro previsto con questa classe di farmaci. Inoltre, ha aggiunto, “occorre tenere presente che, al momento della progettazione del trial non era stato previsto nessun protocollo di profilassi della diarrea".
  
Prima di questo studio, ha spiegato la Chan, neratinib si era dimostrato efficace in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo trattate in precedenza con trastuzumab.

Nelle pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale, ha riferito la specialista, una percentuale significativa di donne ha una ricaduta con una malattia invasiva, nonostante la terapia adiuvante contenente trastuzumab.

Nello studio presentato all’ASCO, la Chan e i colleghi hanno quindi provato a testare l’effetto di neratinib anche in questa popolazione di pazienti. Il trial ha coinvolto 2840 donne rimaste libere da malattia dopo un anno di trattamento con trastuzumab e la chemioterapia adiuvante; di queste, 1420 sono state assegnate al trattamento con neratinib 240 mg/die e 1420 al trattamento con un placebo per 12 mesi.

L'età media delle partecipanti era di 52 anni. In entrambi i bracci, trastuzumab e la chemioterapia sono stati somministrati contemporaneamente in circa il 62% delle pazienti e in sequenza nel restante 38%. L'intervallo tra l’ultima somministrazione di trastuzumab e l’ingresso nel trial è stato di circa 4,5 mesi.

Circa il 23,8% delle partecipanti aveva linfonodi negativi, il 46,6% da uno a tre linfonodi positivi e il 29,6 quattro o più linfonodi positivi. Nella maggior parte dei casi (il 77%) sono state somministrate antracicline come chemioterapia adiuvante. Al 94% delle pazienti che avevano un tumore con recettori ormonali (HR) positivi, è stata somministrata un’appropriata terapia endocrina.

L'endpoint primario dello studio era la DFS invasiva a 2 anni, mentre gli outcome secondari erano la sopravvivenza libera da carcinoma duttale in situ e la sopravvivenza libera da malattia a distanza, l’incidenza delle recidive a livello del SNC e la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni.

Per quanto riguarda la DFS invasiva, il trattamento con neratinib ha dimostrato di offrire un beneficio in tutti i sottogruppi analizzati. Si è osservata una tendenza verso un maggior beneficio nelle 101 pazienti che al momento della randomizzazione avevano meno di 35 anni (HR 0,43; IC al 95% 0,14-1,17) e nelle 1070 che avevano fatto un trattamento sequenziale con trastuzumab e la chemioterapia (HR 0,48; IC al 95% 0,28-0,81).

Nel braccio trattato con neratinib, il 3,7% delle pazienti ha avuto una recidiva a distanza contro il 5,1% nel braccio di controllo, mentre l’incidenza delle metastasi cerebrali è risultata rispettivamente dello 0,9% contro 1,1%.

"Le donne trattate con neratinib hanno avuto meno recidive regionali, meno tumori al seno controlaterali, e soprattutto, meno metastasi a distanza, con un’incidenza numericamente inferiore di recidive a livello del SNC" ha detto la Chan.

Nelle pazienti con carcinoma duttale in situ, la DFS a 2 anni è risultata del 93,9% con neratinib contro 91% con il placebo (HR 0,63; IC al 95% 0,46-0,84; P = 0,002). "Questa differenza si traduce in un beneficio assoluto del 2,9% a 2 anni" ha osservato l’oncologa.

Nelle 1631 pazienti con un carcinoma mammario HR-positivo, la DFS invasiva a 2 anni è risultata del 95,4% con neratinib contro 91,2% con placebo (HR 0,51; P = 0,001), mentre nel sottogruppo delle 1209 con tumori HR-negativi è stata rispettivamente del 92% contro 92,2% (HR 0,93; P = 0,735).

“Il dato che le pazienti con tumori con recettori ormonali positivi traggano un beneficio ancora maggiore dalla  terapia con neratinib è di grande interesse. Ciò si traduce in un beneficio assoluto di DFS invasiva a 2 anni del 4,2%" ha sottolineato la Chan. " Servono ulteriori studi  per indagare sul meccanismo alla base del maggior beneficio osservato in questa coorte" ha aggiunto l’oncologa.

Oltre alla diarrea, altri effetti collaterali gastrointestinali sono stati nausea (43%), affaticamento (27%), vomito (26,2%) e dolore addominale (24,1%). Nel gruppo placebo, l’incidenza della diarrea di qualsiasi grado è stata del 35,4%, ma l’incidenza della diarrea di grado 3/4 è stata solo dell’1,6%.

"Le donne che hanno avuto diarrea di grado 2 o 3, in gran parte l’hanno avuta entro i primi 30 giorni di trattamento ed è stata gestibile" ha riferito l’autrice. Per ridurre l’incidenza di quest’effetto collaterale, la Chan ha raccomandato una profilassi intensiva con loperamide. Ci sono studi, infatti, che hanno dimostrato come questo trattamento possa ridurre l’incidenza della diarrea fino al 17%.

Altri eventi avversi di particolare interesse sono stati il prolungamento dell'intervallo QT, meno comune nel gruppo neratinib rispetto al gruppo di controllo (3,5% vs 6,6%), e alterazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra di grado ≥2 (1,3% contro 1,1%).

"La tossicità cardiaca è risultata poco frequente, generalmente asintomatica e non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i due bracci" ha osservato l’autrice.

Lo studio ExteNET è ancora in corso e con l’ulteriore follow-up si potranno valutare la DFS invasiva a 5 anni e l’OS a 5 anni.

Alessandra Terzaghi

Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after adjuvant chemotherapy and trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: Primary analysis at 2 years of a phase 3, randomized, placebo-controlled trial (ExteNET). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 508).
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