Ca al seno HER2+, polimorfismi del gene FCGR3A predittivi del beneficio di trastuzumab

Nelle donne con un carcinoma mammario ERBB2/HER2-positivo (HER2+) i polimorfismi del gene FCGR3A sembrano essere correlati con l'entitÓ del beneficio di trastuzumab. ╚ quanto emerge da un'analisi dello studio B-31del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), pubblicata da poco su Jama Oncology.

Nelle donne con un carcinoma mammario ERBB2/HER2-positivo (HER2+) i polimorfismi del gene FCGR3A sembrano essere correlati con l’entità del beneficio di trastuzumab. È quanto emerge da un’analisi dello studio B-31del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), pubblicata da poco su Jama Oncology.

L'efficacia di trastuzumab si fonda su diversi meccanismi, ma uno di essi è la capacità dell’anticorpo di attivare il sistema immunitario stimolandolo a uccidere le cellule tumorali. "Questa risposta immunitaria, nota come citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC), si avvia quando il recettore FC-gamma (FCGR) sulle cellule natural killer (NK) si lega alla porzione Fc di trastuzumab" spiegano gli autori, guidati da Kay L. Pogue-Geile, del NSABP Operations Center di Pittsburgh.

Studi preclinici precedenti, aggiungono i ricercatori, hanno suggerito che i geni che codificano per questi recettori (FCGR1 A/B/C, FCGR2 A/B/C e FCGR3 A/B, localizzati sul cromosoma 1) siano correlati alla forza della risposta immunitaria e che i loro polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) siano correlati all’efficacia di trastuzumab.

In particolare, studi in vitro sull’ADCC hanno evidenziato un’ADCC mediata da trastuzumab superiore con il genotipo FCGR3A- valina 158 (V/V) e una tendenza verso una correlazione positiva con il genotipo FCGR2A- istidina 131 (H/H).

Il nuovo studio è un'analisi retrospettiva su 1251 pazienti arruolate nello studio randomizzato di fase III NSABP B-31 su donne con un carcinoma mammario ERBB2/HER2-positivo, condotto fra il 2000 e 2005. Le partecipanti erano state assegnate al trattamento con doxorubicina e ciclofosfamide seguito da paclitaxel (regime ACT) o allo stesso regime seguito da un trattamento per un anno con trastuzumab una volta alla settimana (ACTH).

In questo campione, ricercatori hanno confrontato i risultati a seconda dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) dei geni FCGR3A e FCGR2A e hanno analizzato questi due genotipi in tutti i prelievi ematici disponibili pre-trattamento, in particolare per valutare se le pazienti con i genotipi FCGR3A-158 V/V e FCGR3A-158 V/F traessero un beneficio maggiore da trastuzumab rispetto a quelle con il genotipo a FCGR3A-158 F/F.

Il 46% delle pazienti aveva il genotipo FCGR3A-158 F/F, il 42% il genotipo V/F e il 12% il genotipo V/V.

Gli SNP di FCGR3A-158 non sono risultati associati con lo stato dei linfonodi, la positività o meno ai recettori degli estrogeni o del progesterone, le dimensioni del tumore o la razza, anche se le donne con il genotipo V/V tendevano ad essere più anziane rispetto a quelle con gli altri due genotipi.

Le pazienti con i genotipi V/V e V/F sono quelle che hanno avuto risultati peggiori con il regime di ACT e sono quelle che hanno ottenuto il beneficio maggiore dall’aggiunta di trastuzumab (per quanto riguarda la sopravvivenza libera da malattia.

Nell'analisi multivariata, l’HR per la sopravvivenza libera da malattia è risultato pari a 0,31 nei gruppi con genotipo V/V e V/F (IC al 95% 0,22-0,43; P < 0,001), mentre in quello con genotipo F/F la differenza tra i due gruppi di trattamento è risultata meno pronunciata, con un HR pari a 0,71 (IC al 95% 0,51-1,01; P = 0,05).

Tendenze simili sono state osservate per gli SNP del gene FCGR2A, ma in questo caso il test di interazione col trattamento non ha evidenziato una differenza significativa fra i diversi genotipi in termini di efficacia di trastuzumab.

"Studi sulle terapie mediate dalle cellule NK suggeriscono che la regione Fc su anticorpi monoclonali come trastuzumab potrebbe essere ri-progettata in modo da aumentare l'affinità per una varietà di allelotipi del gene FCGR inibitori e attivanti" osservano i ricercatori nella discussione "Cambiamenti di un singolo aminoacido nel sito di legame dell'anticorpo potrebbero influenzare fortemente la forza di tale legame. Questo concetto va approfondito in ulteriori studi clinici".

Gli autori concludono poi che "questo studio rafforza l'ipotesi che l'attività dell’ADCC svolga un ruolo importante nel determinare l’efficacia di trastuzumab. Tuttavia, nel determinare l'attività della ADCC è coinvolto un gran numero di molecole diverse; perciò, potrebbe essere utile raccogliere i monociti del sangue periferico delle pazienti che parteciperanno ai prossimi studi clinici in modo da valutare l'attività dell’ADCC funzionale e correlarla con l'efficacia del trattamento con trastuzumab e altri anticorpi monoclonali".

Riccardo Dolcetti, del Diamantina Institute presso la University of Queensland di Brisbane, in Australia, nel suo editoriale di commento sostiene che questi risultati aprono la strada alla progettazione e all’avvio di ampi studi prospettici, attentamente controllati, volti a confermare il possibile valore predittivo dei polimorfismi del gene FCGR nelle pazienti trattate con trastuzumab.

Inoltre, l’esperto sottolinea come il lavoro appena pubblicato evidenzi la possibile rilevanza di biomarcatori immunogenetici adeguati per indirizzare la stratificazione delle pazienti, al fine di offrire loro trattamenti personalizzati a seconda del background immunogenetico. "Se questi studi prospettici di convalida fossero positivi, questa possibilità potrebbe diventare una realtà concreta" sottolinea Dolcetti.

Infine, conclude l’editorialista, "in un'epoca in cui l'immunoterapia sta mostrando benefici concreti per i pazienti oncologici, biomarcatori immunogenetici affidabili potrebbero costituire strumenti utili per personalizzare in modo più preciso le opzioni di trattamento".

Alessandra Terzaghi

P.G. Gavin, et al. FCGR3A With Degree of Trastuzumab Benefit in the Adjuvant Treatment of ERBB2/HER2–Positive Breast CancerAnalysis of the NSABP B-31 Trial. JAMA Oncol. 2016; doi:10.1001/jamaoncol.2016.4884.
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