Ca al seno HER2+, promettente la combinazione T-DM1 più pertuzumab neoadiuvante

La combinazione di trastuzumab emtansine (T-DM1) più pertuzumab si è dimostrata superiore rispetto alla combinazione paclitaxel più trastuzumab come trattamento neoadiuvante nelle pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+). Il dato emerge dallo studio randomizzato I-SPY 2, presentato di recente a New Orleans, in occasione del meeting annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR).

La combinazione di trastuzumab emtansine (T-DM1) più pertuzumab si è dimostrata superiore rispetto alla combinazione paclitaxel più trastuzumab come trattamento neoadiuvante nelle pazienti con un carcinoma mammario HER2-positivo (HER2+). Il dato emerge dallo studio randomizzato I-SPY 2, presentato di recente a New Orleans, in occasione del meeting annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR).

La probabilità che la percentuale di risposta patologica completa (pCR) sia superiore con la combinazione T-DM1 più pertuzumab è risultata del 99,5%, per cui la combinazione dovrebbe ora passare alla fase III, ha spiegato Angela M. DeMichele, della University of Pennsylvania di Philadelphia.

Aver raggiunto una pCR al momento della chirurgia è un ottimo surrogato degli outcome di sopravvivenza a lungo termine nelle pazienti con un cancro al seno HER2+ e lo studio I-SPY 2 ha appunto testato la capacità della combinazione di T-DM1 più pertuzumab di migliorare i tassi di pCR rispetto alla terapia standard.

I-SPY 2 è un uno studio randomizzato con un disegno ‘adattativo’, che punta a ridurre i costi, la durata della sperimentazione e il numero di pazienti da testare, al fine di individuare le combinazioni di farmaci attive e i tipi di tumore con più probabilità di rispondere al trattamento, da portare in fase III. Lo studio ha numerosi bracci sperimentali attivi simultaneamente, nei quali le terapie vengono abbinate ai diversi sottotipi di tumore sulla base dello status dei recettori ormonali (HR) e del profilo genico del tumore evidenziato dal test MammaPrint® (un test che permette di classificare le pazienti come ad alto rischio o a basso rischio di metastasi sulla base dell’analisi del profilo di espressione di 70 geni critici implicati nei pathway molecolari coinvolti nella cascata di induzione del tumore metastatico della mammella). Un farmaco o una data combinazione di farmaci sono “promossi” quando raggiungono una certa soglia di probabilità predittiva di successo in un futuro studio di fase III.

La porzione dello studio I-SPY 2 presentata al congresso dell’AACR riguardava pazienti con un carcinoma mammario invasivo HER2+ di almeno 2,5 cm, assegnate in modo casuale al trattamento con 12 cicli di T-DM1 più pertuzumab oppure paclitaxel con trastuzumab (controllo). Tutte le pazienti hanno poi fatto quattro cicli di doxorubicina/ciclofosfamide, seguiti dall’intervento chirurgico.

Confrontando i tassi di pCR tra le pazienti nel braccio sperimentale (52) e quelle del braccio di controllo (31), i ricercatori hanno calcolato una probabilità del 90-94% che T-DM1 più pertuzumab possa dare risultati positivi in uno studio di fase III coinvolgente 300 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo.

Il tasso di pCR stimato complessivo per tutte le pazienti HER2+ è stato del 52% nel braccio sperimentale rispetto al 22% nel braccio di controllo. Il vantaggio maggiore si è trovato nel gruppo delle pazienti HER2+, ma HR-, nel quale il tasso di pCR stimato è risultato del 64% nel braccio trattato con T-DM1 più pertuzumab rispetto al 33% nel braccio di controllo.

"Questi dati forniscono una potenziale nuova opzione terapeutica per le pazienti con un cancro al seno di nuova diagnosi, che può non solo ridurre efficacemente il volume del tumore, ma anche potenzialmente ridurre il rischio di recidiva" ha affermato DeMichele. "Questo dimostra anche che sostituendo le terapie più datate, non mirate, con nuove terapie più efficaci e meno tossiche abbiamo le possibilità sia di migliorare i risultati sia di ridurre gli effetti collaterali" ha aggiunto la professoressa.

Un precedente studio sulla combinazione T-DM1 più pertuzumab, lo studio MARIANNE, ne aveva dimostrato l'efficacia nel trattamento della malattia HER2+ metastatica, anche se la combinazione non aveva dato risultati migliori rispetto a trastuzumab più la chemioterapia a base di taxani. "Il fatto che lo studio MARIANNE abbia trovato questa combinazione non inferiore e meno tossica è stato per noi rassicurante ", ha detto DeMichele in un intervista. “Il profilo di tossicità emerso durante lo studio I-SPY 2 è risultato quasi identico rispetto a quello mostrato nello studio MARIANNE” ha aggiunto l’autrice.

Il profilo di tossicità della combinazione T-DM1 più pertuzumab è risultato diverso e migliore rispetto a quello della combinazione paclitaxel più trastuzumab, considerata attualmente lo standard di cura per il cancro al seno HER2+. Infatti, l’ipertensione, la neuropatia e l’alopecia sono risultate meno frequenti nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente 4% contro 45%, 0% contro 45% e 0% contro 58%. “Questi sono effetti collaterali del trattamento che davvero contano per le donne, perché possono realmente impattare sulle loro attività quotidiane” ha sottolineato l’autrice. Come previsto, nelle pazienti trattate con T-DM1 più pertuzumab si è osservato un aumento delle transaminasi epatiche, “ma è stato di grado lieve e non clinicamente significativo” ha precisato De Michele.

Nello studio in I-SPY 2 è stata testata anche la combinazione trastuzumab più pertuzumab e una chemioterapia a base di taxani, che si è rivelata superiore a paclitaxel con trastuzumab. Tuttavia, lo studio non è stato progettato per confrontare quel regime con T-DM1 più pertuzumab.

"Sono in corso numerosi studi di fase III che dovrebbero contribuire a definire il ruolo di T-DM1 con o senza pertuzumab nel setting neoadiuvante, e c’è grande attesa per i loro risultati" ha detto De Michele. Per esempio, lo studio di fase III KRISTINE (NCT02131064), attualmente in corso, sta testando la combinazione T-DM1 più pertuzumab confrontata con docetaxel più carboplatino, trastuzumab e pertuzumab come terapia neoadiuvante per le donne con tumore al seno HER2+.

 "Non vediamo l'ora di aggiungere nuove combinazioni con T-DM1 come backbone meno tossici, comprese quelle con immunoterapie e altre terapie molto mirate. Fatto importante, credo che questo ci dia l'opportunità di iniziare davvero a pensare alla personalizzazione della terapia, in particolare nel setting neoadiuvante dove si può vedere che raggiungere una pCR ha un reale significato per i risultati a lungo termine e per aiutarci a iniziare a fare ameno di alcune delle chemioterapie più tossiche come paclitaxel, che abbiamo utilizzato in passato" ha concluso l’autrice.

Alessandra Terzaghi

A.M. DeMichele, et al. Efficacy of T-DM1 + pertuzumab over standard therapy for HER2+ breast cancer: results from the I-SPY 2 trial. Presented at: AACR 2016; abstract CT-042.