Ca al seno HR+, buparlisib può superare la resistenza endocrina

L'inibitore orale dell'enzima PI3K buparlisib sembra essere efficace per superare la resistenza endocrina nel carcinoma mammario avanzato, stando ai primi risultati dello studio randomizzato di fase III BELLE-2 presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Ma è probabile che il beneficio sia limitato alle pazienti i cui tumori hanno una mutazione del gene PI3K alpha (PIK3CA) rilevabile nel DNA tumorale circolante.

L’inibitore orale dell’enzima PI3K buparlisib sembra essere efficace per superare la resistenza endocrina nel carcinoma mammario avanzato, stando ai primi risultati dello studio randomizzato di fase III BELLE-2 presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS). Ma è probabile che il beneficio sia limitato alle pazienti i cui tumori hanno una mutazione del gene PI3K alpha (PIK3CA) rilevabile nel DNA tumorale circolante.

Lo studio ha coinvolto 1147 donne in postmenopausa con un cancro al seno HER2-negativo, ma con recettori ormonali positivi, localmente avanzato o metastatico in progressione dopo una precedente terapia con inibitori dell'aromatasi. Le partecipanti sono state assegnate al trattamento con l’antagonista del recettore per gli estrogeni fulvestrant più buparlisib (ex BKM120) o un placebo.

Nel trial, buparlisib ha mostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS, endpoint primario dello studio) di circa 2 mesi rispetto al placebo.

La presenza di una mutazione PIK3CA e/o la perdita di PTEN nel tessuto tumorale archiviato non è risultata utile per identificare le donne che potrebbero trarre vantaggio dal trattamento; tuttavia, la presenza di una mutazione PIK3CA rilevata nel DNA tumorale circolante acellulare (biopsia liquida) lo è stata, visto che in questo sottogruppo si è osservato un vantaggio in termini di PFS nel gruppo trattato con buparlisib di circa 4 mesi.

"Questa è la prima volta che si dimostra che eliminare il pathway della chinasi PI3 potrebbe essere una valida opzione per le pazienti con un cancro al seno resistente alla terapia ormonale" ha spiegato Mario Campone, dell’Institut de cancerologie de l'Ouest - René Gauducheau Centre de Recherche en Cancérologie di Nantes, durante una conferenza stampa.

L’autore ha anche detto che interruzioni frequenti dovute ad eventi avversi hanno ridotto la durata del trattamento nel braccio buparlisib, limitando potenzialmente l'efficacia della terapia combinata.

"Lo studio BELLE-2 suggerisce che la valutazione della presenza di mutazioni di PIK3CA in una biopsia liquida può aiutare a selezionare le pazienti che possono beneficiare dell’aggiunta di un inibitore della PI3K alla terapia endocrina" ha aggiunto l’oncologo

Inoltre, ha detto Campone, “sono necessari ulteriori studi per confermare l'utilità e il valore predittivo delle mutazioni di PIK3CA rilevate mediante biopsia liquida e il tessuto tumorale, che vediamo nello studio clinico SOLAR-1" nel quale si sta valutando l’inibitore della PI3K alfa alpelisib (BYL719).

Il ricercatore ha ipotizzato che la mancanza di valore predittivo dello stato mutazionale nel tumore rispetto allo stato mutazionale del DNA tumorale circolante sia dovuta in parte al momento del prelievo di questi campioni. In circa l'80% dei casi, il tumore era il tumore primario, sottoposto a biopsia prima di qualsiasi trattamento, mentre il DNA tumorale circolante è stat ottenuto al momento dell’arruolamento, dopo che le pazienti erano state esposte agli inibitori dell'aromatasi.

Il moderatore della conferenza stampa, Kent Osborne, del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center, del Baylor College of Medicine, di Houston, ha commentato che “ci sono molti altri pathway che possono contribuire alla resistenza … e bisogna individuarli e quindi determinare quali trattamenti si possono combinare per avere un effetto migliore".

Il vantaggio di 2 mesi offerto da buparlisib visto nell’intero campione dello studio è risultato modesto, ma basato su valori medi, ha osservato l’esperto. Guardando le curve di PFS a 2-3 anni, la percentuale di pazienti ancora libere di eventi è risultata di circa il 20% con il farmaco contro il 10% con il placebo.

"Ci vorrà del tempo per sapere se si ha anche un beneficio in termini di sopravvivenza globale, ma non sarei sorpreso se così non fosse", dato che le pazienti nel gruppo di controllo riceveranno terapie efficaci al momento della progressione, ha inoltre commentato Osborne. "Molti studi nel carcinoma mammario metastatico mostrano questi benefici modesti, ma poi le pazienti assumono il trattamento precocemente nel corso della malattia, come ad esempio nel setting adiuvante, si vede un vantaggio molto più marcato. Questa è la prima volta che un inibitore della PI3K lo dimostra e direi che questo è un passo avanti e che ci dà ulteriori informazioni sull’importanza di questo pathway nella malattia endocrino-resistente.

BELLE-2 è stato progettato sulla base di dati che suggeriscono come l'attivazione del pathway di PI3K/mTOR sia un tratto distintivo dei tumori al seno con recettori ormonali positivi che sono diventati resistenti alla terapia endocrina. Perciò, un doppio blocco della trasduzione del segnale sia attraverso il pathway del recettore degli estrogeni sia di quello della PI3K potrebbe aggirare la resistenza. 

La durata mediana del trattamento è stata di 4,2 mesi nel gruppo trattato con buparlisib più fulvestrant (1,9 mesi, in particolare con buparlisib) e 5 mesi nel gruppo di controllo..

Il farmaco sperimentale è risultato associato a una maggiore incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 (77% contro 32%), dovuta principalmente a una maggiore frequenza di transaminiti, iperglicemie, rash e disturbi dell’umore.

Nell’intero campione dello studio, la PFS mediana è stata di 6,9 mesi nel gruppo trattato con buparlisib e 5 mesi nel gruppo placebo (hazard ratio 0,78; P <  0,001).

Nel sottogruppo di 372 pazienti con attivazione di PI3K definitadalla presenza di una mutazione di PIK3CA di qualsiasi tipo (attivante o meno) e/o perdita di PTEN nel tessuto tumorale archiviato, la èFS mediana è stata di 6,8 mesi con buparlisib e 4 mesi con placebo (HR, 0,76), ma il valore di P non ha raggiunto la soglia di significatività in quest’analisi.

In un'analisi esplorativa pianificata in partenza, i ricercatori hanno analizzato il DNA tumorale circolante in 587 pazienti alla ricerca di due mutazioni di PIK3CA notoriamente attivanti. In questo caso, il beneficio di PFS è risultato limitato a coloro che avevano una mutazione - 7 mesi nel gruppo buparlisib contro 3,2 mesi nel gruppo placebo (HR 0,56; P < 0,001) - senza alcun beneficio significativo nelle pazienti con il gene wild type (non mutato).

J. Baselga, et al. PIK3CA status in circulating tumor DNA (ctDNA) predicts efficacy of buparlisib (BUP) plus fulvestrant (FULV) in postmenopausal women with endocrine-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (BC): First results from the randomized, Phase III BELLE-2 trial. SABCS 2015; abstract S6-01. 
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