Ca al seno HR+/HER2- avanzato, aggiunta di ribociclib a fulvestrant allontana la progressione. #ASCO2018

L'aggiunta dell'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) ribociclib a fulvestrant ha dimostrato di prolungare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato, con recettori ormonali positivi (HR+), HER2-negativo (HER2-) naïve al trattamento oppure sottoposte in precedenza a non più di una linea di terapia.

L'aggiunta dell'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) ribociclib a fulvestrant ha dimostrato di prolungare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato, con recettori ormonali positivi (HR+), HER2-negativo (HER2-) naïve al trattamento oppure sottoposte in precedenza a non più di una linea di terapia.

Il dato arriva dallo studio multicentrico internazionale di fase 3 MONALEESA-3 presentato a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology e pubblicato in contemporanea sul Journal of Clinical Oncology.

Al momento del cut-off dei dati, la PFS mediana è risultata di 20,5 mesi nelle pazienti assegnate alla combinazione ribociclib più fulvestrant contro 12,8 mesi nel gruppo di controllo, trattato con il solo fulvestrant più un placebo, con una riduzione del 41% del rischio di progressione della malattia o decesso nel primo gruppo (HR 0,59; IC al 95% 0,48-0,73; P = 0,001).

MONALEESA-3 "è il primo studio che mostra il beneficio di un inibitore di CDK4/6 in combinazione con fulvestrant nel setting del carcinoma mammario avanzato de novo e in pazienti con malattia recidivata oltre 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina neoadiuvante" ha dichiarato il primo autore dello studio, Dennis J. Slamon del Revlon/UCLA Women's Cancer Research Program di Santa Monica, in California.

"Ribociclib combinato con fulvestrant rappresenta una nuova opzione di trattamento di prima o seconda linea per le donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo" ha aggiunto il professore.

Infatti, il miglioramento della PFS offerto da ribociclib sia è osservato sia in prima linea sia in seconda linea ed è risultato coerente nei diversi sottogruppi di pazienti.
La combinazione di ribociclib e fulvestrant si è dimostrata efficace in precedenza in studi clinici su donne con carcinoma mammario HR+ nelle quali la malattia aveva progredito nonostante una precedente terapia endocrina.

“Finora, tuttavia, nessuno studio aveva valutato una combinazione di un inibitore di CDK4/6 e fulvestrant in pazienti con tumore al seno avanzato HR+/HER2- de novo o ricadute più di 12 mesi dopo la terapia endocrina precedente e non sottoposte a un trattamento successivo per malattia avanzata. MONALEESA-3 è stato il primo” ha spiegato Slamon.

Il trial, randomizzato, controllato e in doppio cieco, ha coinvolto complessivamente 726 donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato, HR+/HER2-, assegnate in rapporto 2: 1 al trattamento con ribociclib, 600 mg/die per 3 settimane sì e una settimana no più fulvestrant, 500 mg/die o un placebo. Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di una tossicità non tollerabile, al decesso o alla sospensione per qualsiasi altra ragione.

L'endpoint primario era la PFS valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di risposta complessiva (ORR) e la sicurezza.
Le caratteristiche di base delle pazienti erano ben bilanciate tra i due bracci. L'età mediana era di 63 anni. Circa il 60% del campione aveva una malattia viscerale e il 21% aveva metastasi solo ossee. Circa la metà delle partecipanti è stata trattata nello studio in prima linea e l’altra metà in seconda linea. Inoltre, circa il 60% aveva fatto in precedenza una terapia endocrina neoadiuvante e il 16,5% (nel braccio placebo) e il 22,7% (nel braccio ribociclib) l’aveva fatta nel setting adiuvante.

La durata mediana dal momento della randomizzazione a quello del cut-off dei dati è stata di 20,4 mesi. Al momento dell'analisi, erano ancora in trattamento il 42,1% delle pazienti assegnate a ribociclib e il 31,4% di quelle del braccio di controllo, mentre quelle che lo avevano interrotto erano rispettivamente il 57,6% e il 68,2%. Il motivo principale dell'interruzione del trattamento è stato la progressione della malattia, rispettivamente nel 39,9% e nel 58,7% delle pazienti.

Oltre a quella valutata dagli sperimentatori, la PFS è stata valutata come analisi di supporto da parte di un comitato di revisori indipendenti in cieco su un sottogruppo di 290 pazienti, nelle quali, in base a questa valutazione, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio trattato con ribociclib ed è risultata di 10,9 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 51% del rischio di progressione associata all’inibitore di CDK4/6 (HR 0,492; IC al 95% 0,345-0,703).

Il vantaggio di PFS associato a ribociclib è risultato ugualmente evidente in tutti i sottogruppi di pazienti, a prescindere dalla linea precedente di terapia endocrina effettuata, dalla sede e dal numero delle metastasi, da una precedente terapia con tamoxifene, una precedente terapia con inibitori dell'aromatasi, dall’età, dalla razza e dal performance status.

In particolare, nel sottogruppo trattato in prima linea la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio assegnato a ribociclib ed è risultata di 18,3 mesi nel braccio placebo (HR 0,577, IC 95%, 0,415-0802), mentre nel sottogruppo trattato in seconda linea, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 14,8 mesi contro 9,1 mesi (HR, 0,565; IC al 95% 0,428-0,744).

L’ORR è risultata del 32,4% con ribociclib contro 21,5% con il placebo (P = 0,000912) nell’intero campione e rispettivamente del 40,9% contro 28,7% nel sottogruppo con malattia misurabile (P = 0,003).
La percentuale di beneficio clinico, invece, è risultata rispettivamente del 70,2% contro 62,8% nell’intera popolazione studiata (P = 0,020) e del 69,4% contro 59,7% (P = 0,015) nel sottogruppo con malattia misurabile.

Nel complesso, i dati sull’OS non erano ancora maturi al momento del cutoff dei dati, quando risultava deceduto il 14,5% delle donne trattate con ribociclib più fulvestrant e il 20,7% dei controlli.
Sul fronte delle tossicità, la neutropenia sia di grado 3 sia di grado 4 si è manifestata solo nel braccio assegnato al trattamento sperimentale, dove ha avuto un’incidenza rispettivamente del 46,6% e 6,8%, mentre si è osservata neutropenia febbrile solo in cinque pazienti (1%) trattate con ribociclib.

Inoltre, si sono registrati aumenti dell’alanina transaminasi e dell’aspartato transaminasi di grado 3 e 4 rispettivamente nel 6,6% e 1,9% delle pazienti assegnate all’inibitore di CDK 4/6 e nel 4,8% e 1,2% di quelle assegnate al placebo.

Infine, le donne che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono state il 68,5% nel gruppo trattato con ribociclib e il 18,7% nel gruppo placebo.
Angela DeMichele, dell'Università della Pennsylvania a Philadelphia, invitata a discutere i risultati dello studio, ha detto di ritenere che “il futuro degli inibitori di CDK4/6 sarà luminoso" e ha sottolineato che i risultati di MONALEESA-3 sono molto coerenti con i dati precedenti.

Riguardo agli inibitori di CDK4/6, ha aggiunto l’esperta, occorre ancora capire quale sia il modo migliore per integrarli in un piano terapeutico, quali siano i tumori che biologicamente hanno più probabilità di rispondere a questi agenti e quali siano i passi da seguire una volta che la malattia progredisce.

DJ Slamon, et al. Ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL) in postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): results from MONALEESA-3. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 1000)
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D.J. Slamon DJ, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018; doi:10.1200/JCO.2018.78.9909
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