Ca al seno HR+/HER2- metastatico, abemaciclib attivo nelle donne pretrattate

Il trattamento con l'inibitore di CDK4/6 abemaciclib ha portato a una percentuale di risposta di circa il 20% in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), pesantemente pretrattate, nello studio di fase II MONARCH 1, presentato in questi giorni al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

Il trattamento con l’inibitore di CDK4/6 abemaciclib ha portato a una percentuale di risposta di circa il 20% in pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo ai recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), pesantemente pretrattate, nello studio di fase II MONARCH 1, presentato in questi giorni al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

In questo studio a singolo braccio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 6 mesi (IC al 95% 4,2-7,5) e la sopravvivenza globale mediana (OS) di 17,7 mesi (IC al 95% 16-non raggiunta).

Nell’ottobre 2015, abemaciclib aveva ricevuto la designazione di ‘terapia altamente innovativa’ in questo setting.

"MONARCH 1 conferma l'attività in monoterapia di abemaciclib nelle pazienti pesantemente pretratte con un carcinoma mammario metastatico HR+ ed HER2-" ha detto l’autrice principale dello studio, Maura N. Dickler, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, presentando i dati al congresso americano.

Lo studio MONARCH 1 ha coinvolto 132 pazienti con un cancro al seno metastatico HR+/ HER2- che aveva progredito durante o dopo la terapia endocrina e la chemioterapia. L'età media delle partecipanti era di 58 anni (range 36-89), il 44,7% aveva un performance status ECOG pari a 1, il 90,2% aveva una malattia viscerale e l’85,6% aveva almeno due sedi metastatiche, ma erano state escluse dall’arruolamento le donne con metastasi a livello del SNC.

La pazienti avevano già fatto una mediana di tre linee di terapia (range 1-8), tra cui una mediana di due linee di chemioterapia per la malattia metastatica e 67 pazienti (il 50,8%) erano state trattate con fulvestrant nel setting metastatico. Per quanto riguarda la chemioterapia, 91 pazienti (il 68,9%) avevano assunto un taxano e 73 (il 55,3%) capecitabina nel setting metastatico.

Abemaciclib è stato somministrato a un dosaggio pari a 200 mg per via orale ogni 12 ore in modo continuativo fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Al momento dell’analisi ad interim eseguita dopo 8 mesi dall’inizio del trial, il 35,6% delle pazienti aveva fatto almeno otto cicli di terapia con l’inibitore di CDK4/6.

L’outcome primario era la percentuale di risposta obiettiva (ORR), mentre gli endpoint secondari comprendevano la durata della risposta, la PFS, la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di beneficio clinico e la sicurezza.

L’ORR confermata valutata dagli sperimentatori è risultata del 19,7% (26 pazienti; IC al 95% 13,3-27,5), con tutte risposte parziali. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia per almeno 6 mesi è stata del 22,7%, per cui la percentuale di beneficio clinico è risultata del 42,4%, mentre in 34 pazienti la malattia ha progredito. Il tempo mediano di risposta è stato di 3,7 mesi e la durata mediana della risposta di 8,6 mesi.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado diversi dalle alterazioni dei parametri di laboratorio sono stati diarrea (90,2%), affaticamento (65,2%), nausea (64,4%), diminuzione dell'appetito (45,5%) e dolore addominale (38,6%). L’incidenza di questi eventi di grado 3 è stata del 19,7% per la diarrea, 12,9% per la l’affaticamento, 4,5% per la nausea, 3% per la diminuzione dell'appetito e 2,3% per il dolore addominale.

Gli eventi avversi di laboratorio più comuni sono stati, invece, la leucopenia (27,4%) e la neutropenia (22,3%), mentre l'unico evento avverso di grado 4 è stato la neutropenia, che si è sviluppata nel 4,6% delle pazienti.

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 24,2% delle pazienti e nel 7,6% dei casi hanno portato alla sospensione del trattamento. Nel 49,2% dei casi è stato necessario ridurre la dose e i motivi più comuni della riduzione sono stati la diarrea (20,5%) e la neutropenia (10,6%). Durante il trattamento due pazienti sono decedute e una è morta entro 30 giorni dalla sospensione dello studio.

Riferendosi all’elevata incidenza della diarrea osservata nel trial, la Dickler ha detto che in generale questo effetto collaterale si è manifestato durante il primo ciclo di trattamento e si è risolto rapidamente.

Il tempo mediano di comparsa della diarrea è stato di 7 giorni e il problema è stato gestito riducendo il dosaggio del farmaco in studio e somministrando agenti antidiarroici. La durata mediana della diarrea. di grado 2 e di grado 3 è stata rispettivamente di 7,5 e 4,5 giorni, mentre non ci sono stati episodi di diarrea di grado 4.

"Dopo che le terapie endocrine non sono più considerate appropriate per le pazienti con un carcinoma mammario metastatico HR+, quando la malattia è refrattaria o aggressiva, l'unica opzione è la chemioterapia. Gli effetti collaterali possono essere fastidiosi e duraturi, limitando le opzioni disponibili per i pazienti. Osservare questo livello di attività antitumorale, in combinazione con il profilo di tossicità osservato nello studio MONARCH 1 è estremamente interessante" ha commentato l’autore senior del trial, José Baselga, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York.

Abemaciclib è attualmente oggetto di studio in combinazione con fulvestrant nel trial di fase III MONARCH-2 su pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario HR+/ HER2- localmente avanzato o metastatico. Questo studio è attualmente in fase di arruolamento e dovrebbe coinvolgere 630 donne. Le partecipanti saranno trattate in rapporto 2: 1 con abemaciclib più fulvestrant o con il solo fulvestrant dopo essere già state sottoposte a non più di una terapia endocrina, mentre le pazienti trattate in precedenza con la chemioterapia non potranno partecipare.

Inoltre, nello studio MONARCH-3 si sta valutando abemaciclib in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo in pazienti con carcinoma mammario HR+/ HER2- con recidiva locoregionale o metastatico. L’obiettivo è di arruolare 450 pazienti.

Oltre che nel cancro al seno, abemaciclib si è dimostrato finora promettente anche in molti altri tipi di tumore, compreso il cancro al polmone non a piccole cellule, il glioblastoma, il melanoma e il cancro del colon-retto.

M.N. Dickler, et al. MONARCH1: Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2- breast cancer, after chemotherapy for advanced disease. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 510).
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