L'aggiunta dell’inibitore di CDK 4/6 palbociclib al farmaco ormonale fulvestrant ha ritardato di 5,4 mesi la progressione della malattia rispetto al solo fulvestrant nelle donne con un carcinoma mammario metastatico HR-positivo ed HER2-negativo.

È questo il risultato principale dello studio multicentrico di fase III PALOMA3, appena presentato a Chicago al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana (endpoint primario dello studio) è risultata, infatti, di 9,2 mesi nel braccio trattato con la combinazione dei due farmaci contro 3,8 mesi nel braccio trattato con la sola terapia ormonale (HR 0,422; P < 0,000001).

"Palbociclib in combinazione con fulvestrant ha più che raddoppiato il controllo della malattia rispetto al solo fulvestrant ed è stato ben tollerato" ha detto il primo autore dello studio Nicholas C. Turner, del Royal Marsden Hospital e dell’Institute of Cancer Research di Londra . "Ciò dimostra che è un'opzione di trattamento efficace per queste pazienti quando il tumore ha ripreso a crescere dopo la terapia endocrina".

Palbociclib ha avuto l’ok nel febbraio scorso dalla Food and Drug Administration in associazione con letrozolo come terapia di prima linea per le donne in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, ER-positivo, che non abbiamo ancora ricevuto un trattamento sistemico per la malattia in fase avanzata. Il via libera si è basato sui risultati dello studio di fase II PALOMA-1.

Tuttavia, nello studio PALOMA-3, l'aggiunta di palbociclib ha dimostrato di offrire un beneficio sia nelle donne in pre-menopausa sia in quelle in post-menopausa. Il 21% del campione, infatti, era rappresentato da donne non ancora entrate in menopausa. Secondo gli autori, il trial è uno dei primi studi ad aver testato una terapia mirata più la terapia ormonale per il carcinoma mammario avanzato in pazienti giovani in pre-menopausa.

Lo studio ha coinvolto 521 pazienti con carcinoma mammario metastatico la cui malattia aveva progredito durante o dopo la terapia endocrina. Di queste, 347 sono state trattate con palbociclib più fulvestrant e 174 con il solo fulvestrant più un placebo. Fulvestrant è stato somministrato per via intramuscolare alla dose di 500 mg nei giorni 1 e 15 del ciclo 1, e poi il giorno 1 di ogni ciclo successivo, mentre palbociclib per via orale alla dose di 125 mg/die di continuo per le prime 3 settimane di ciascun ciclo, seguite da una settimana di riposo. I cicli di trattamento sono stati di 28 giorni per entrambi i bracci. Le pazienti in pre- e perimenopausa sono state trattate anche con goserelin. Inoltre, le partecipanti avevano fatto al massimo una chemioterapia precedente per la malattia metastatica.

Le caratteristiche di base delle donne arruolate erano simili nei due bracci. L'età media era di 57 anni nel braccio trattato con palbociclib e 56 anni nel braccio di controllo. Le pazienti sono state stratificate in base allo status menopausale, alla sensibilità alla precedente terapia ormonale e alla presenza o meno di metastasi viscerali. In entrambi i bracci di trattamento, il 79% aveva risposto alla terapia ormonale precedente, il 60% aveva metastasi viscerali e il 79% era in post-menopausa; il 33% del campione aveva fatto in precedenza una chemioterapia.

Al di là della PFS, outcome principale dello studio, gli obiettivi secondari erano rappresentati dalla sopravvivenza globale (OS), dalla risposta e dalla sicurezza. Lo studio è stato interrotto prima del previsto, nell’aprile scorso, dopo che un comitato di valutazione indipendente ha stabilito che aveva centrato l'endpoint primario.

"Le curve di PFS si sono separate presto e hanno continuato a divergere durante il follow-up, che è tuttora in corso" ha detto Turner.

Inoltre, ha aggiunto l’oncologo, “il beneficio offerto da palbociclib in termini di PFS è stato osservato indipendentemente dallo status menopausale ed è risultato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti specificati dal protocollo”. 

L’autore ha poi riferito che i dati di OS non sono ancora maturi e che prossimamente i ricercatori si concentreranno sulla ricerca di marker che permettano di prevedere quali pazienti possono beneficiare maggiormente del trattamento.

" La combinazione di palbociclib e fulvestrant nel complesso è stata ben tollerata" ha detto Turner. I pazienti che hanno interrotto la terapia a causa degli effetti collaterali sono stati il 2% nel gruppo trattato con palbociclib e l'1,7% nel gruppo placebo. L'evento avverso maggiormente responsabile della sospensione è stato la neutropenia, che si è manifestata nel 78,8% dei pazienti trattati con palbociclib contro solo il 3,5% dei controlli.

Gli altri eventi avversi segnalati con maggiore frequenza nel braccio palbociclib rispetto al braccio placebo sono stati leucopenia (45,5% contro 4,1%) e affaticamento (38% contro 26,7%). "L'incidenza della neutropenia febbrile ... è stata molto bassa e pari allo 0,6% in entrambi i bracci" ha riferito l’oncologo.

Turner ha anche detto che gli eventi avversi sintomatici sono stati "molto simili" nel braccio palbociclib e in quello di controllo, con un leggero aumento della stanchezza, dell’alopecia e delle infezioni per i pazienti trattati con il farmaco. L’incidenza degli eventi avversi gravi è risultata rispettivamente del 9,6% contro 14%.

In un comunicato stampa, Pfizer, azienda produttore di palbociclib, ha reso noto di voler chiedere all’Fda, sulla base dei risultati dello studio PALOMA-3, un ampliamento dell’indicazione del farmaco, in modo da comprendere anche l’utilizzo nel setting post-terapia endocrina.

Alessandra Terzaghi

N.C. Turner, et al. Palbociclib in Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. New Engl J Med. 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1505270
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