Ca al seno HR+, HER2-, riduzione signifcativa di Ki-67 con abemaciclib

L'inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) abemaciclib, somministrato da solo o aggiunto a anastrozolo come terapia neoadiuvante a donne in postmenopausa con un cancro al seno positivo ai recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), ha portato a una riduzione significativamente maggiore dei livelli tissutali del marker della proliferazione Ki-67 rispetto alla monoterapia con anastrozolo.

L’inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6 (CDK4/6) abemaciclib, somministrato da solo o aggiunto a anastrozolo come terapia neoadiuvante a donne in postmenopausa con un cancro al seno positivo ai recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-), ha portato a una riduzione significativamente maggiore dei livelli tissutali del marker della proliferazione Ki-67 rispetto alla monoterapia con anastrozolo. È quanto emerge da un’analisi ad interim pianificata dal protocollo dello studio di fase II neoMONARCH, presentata al congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO) a Copenhagen.

L'analisi eseguita a 9 mesi ha mostrato che la variazione percentuale media geometrica rispetto al basale di Ki-67 dopo 2 settimane di trattamento è risultata significativamente maggiore nel gruppo trattato con la  combinazione che non nel gruppo trattato con abemaciclib in monoterapia e in quello trattato con il solo anastrozolo: -93,5% contro -93% e -71% (P < 0,001).

Inoltre, un maggior numero di  pazienti trattate con abemaciclib da solo o in combinazione con anastrozolo aveva livelli di Ki-67 al di sotto del 2,7% alla settimana 2: il 69,6% nel gruppo trattato con abemaciclib più anastrozolo e il 68,4% nel gruppo trattato con il solo abemaciclib contro il 22,7% in quello trattato con il solo anastrozolo.

"Livelli di Ki-67 inferiori al 2,7% sono correlati a un arresto completo del ciclo cellulare" ha spiegato Sara Hurvitz, a capo del Breast Cancer Program presso il Jonsson Comprehensive Cancer Center dell’Università della California di Los Angeles.

Inoltre, ha aggiunto l’oncologa, "la variazione degli mRNA dei geni della proliferazione dopo 2 settimane di trattamento, nel sangue o nel tumore, è sembrata correlare con la variazione dei livelli di Ki67, con una riduzione maggiore nei gruppi trattati con abemaciclib".

Abemaciclib ha dimostrato in studi precedenti di avere attività antitumorale come agente singolo in pazienti con un tumore al seno metastatico HR+ e la combinazione del farmaco con un inibitore dell’aromatasi ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile in questo setting.

Nello studio neoMONARCH, la Hurvitz e i colleghi hanno quindi provato a valutare a valutare gli effetti di un trattamento neoadiuvante con abemaciclib, da solo o in combinazione con anastrozolo, rispetto al solo inibitore dell’aromatasi in 173 donne con un cancro al seno in stadio iniziale HR+ ed HER2-, non trattate in precedenza.

In questa coorte, 56 pazienti sono state assegnate al trattamento neoadiuvante con la combinazione di abemaciclib più anastrozolo, 59 al trattamento con abemaciclib in monoterapia (150 mg per via orale ogni 12 ore) e 58 al trattamento con anastrozolo in monoterapia (1 mg per os al giorno) per 2 settimane. Al termine di questo trattamento è stata effettuata una biopsia, dopodiché tutte le partecipanti sono state trattate con la combinazione abemaciclib/anastrozolo per 14 settimane. Le pazienti sono state anche sottoposte a una profilassi antiemetica con loperamide ad ogni somministrazione di abemaciclib.

L'età media della coorte era di 63 anni e la maggior parte delle donne (161) aveva un performance status ECOG pari a 0; l’85,5% aveva un tumore in stadio III e il 14,5% era in stadio II.

L'endpoint primario era la variazione dei livelli tissutali di Ki-67 rispetto al basale alla settimana 2, mentre gli endpoint secondari comprendevano la risposta clinica, radiologica e patologica, la sicurezza, e le variazioni rispetto al basale nei geni associati alla proliferazione. Inoltre, è stata eseguita un'analisi esplorativa dei geni associati ciclo cellulare che utilizzano la piattaforma Modaplex.

"Sono state osservate riduzioni simili nei livelli degli mRNA dei geni associati alla proliferazione dopo 2 settimane di trattamento con abemaciclib nelle pazienti con malattia in stadio iniziale e in quelle in stadio più avanzato" ha riferito la Hurvitz.

Durante lo studio non sono emerse nuove problematiche di sicurezza né a carico di abemaciclib né di anastrozolo. Gli eventi avversi più frequenti sono stati diarrea nel 45,7% delle pazienti (di grado 3 nel 2,9%) e costipazione nel 35,8% (di grado 3 nell’1,2%).

La Hurvitz ha riferito che sono attualmente in corso ulteriori analisi sul valore predittivo degli mRNA tumorali nelle pazienti trattate con abemaciclib e che i risultati finali dello studio neoMONARCH, compresi quelli relativi agli esiti clinici e alle analisi esplorative degli mRNA dei geni associati al ciclo cellulare dovrebbero essere presentati alla fine di quest'anno.

Negli Stati Uniti abemaciclib ha ricevuto all'inizio dell’anno dalla Food and Drug Administration la designazione di 'breakthrough therapy’ come monoterapia per le pazienti con carcinoma mammario avanzato refrattario HR+, pesantemente pretrattate.

Il farmaco è attualmente oggetto di studio in combinazione con fulvestrant nel trial di fase III MONARCH-2 su pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario HR+/ HER2- localmente avanzato o metastatico. Il trial dovrebbe coinvolgere 630 donne e le partecipanti saranno trattate in rapporto 2: 1 con abemaciclib più fulvestrant o con il solo fulvestrant dopo essere già state sottoposte a non più di una terapia endocrina, mentre saranno escluse le donne già trattate in precedenza con la chemioterapia.

Inoltre, nello studio MONARCH-3 si sta valutando abemaciclib in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo in pazienti con carcinoma mammario HR+/ HER2- con recidiva locoregionale o metastatico. L’obiettivo è di arruolare 450 pazienti.

Oltre che nel cancro al seno, abemaciclib si è dimostrato finora promettente anche in molti altri tipi di tumore, compreso il cancro al polmone non a piccole cellule, il glioblastoma, il melanoma e il cancro del colon-retto.

E. Van Cutsem, et al. Interim results from neoMONARCH: A neoadjuvant phase II study of abemaciclib in postmenopausal women with HR + /HER2- breast cancer. ESMO 2016; abstract LBA13.