Ca al seno HR+, prendersi una vacanza dalla terapia endocrina adiuvante si può

C'è una buona notizia per le donne con un carcinoma mammario che devono fare la terapia ormonale adiuvante con farmaci anti-estrogeni. Gli ultimi studi suggeriscono che questi agenti dovrebbero essere assunti per 10 anni, invece dei 5 anni raccomandati in precedenza, ma un decennio di trattamento con questi agenti è molto impegnativo per le pazienti.

C’è una buona notizia per le donne con un carcinoma mammario che devono fare la terapia ormonale adiuvante con farmaci anti-estrogeni. Gli ultimi studi suggeriscono che questi agenti dovrebbero essere assunti per 10 anni, invece dei 5 anni raccomandati in precedenza, ma un decennio di trattamento con questi agenti è molto impegnativo per le pazienti.

Ora, però, un nuovo studio randomizzato, appena pubblicato su Lancet Oncology, lo studio SOLE (Study of Letrozole Extension), suggerisce che prendersi una vacanza temporanea dalla terapia è fattibile in sicurezza, senza compromettere gli outcome.

In particolare, il trial mostra che dopo 4-6 anni di terapia endocrina iniziale i benefici clinici di una somministrazione intermittente di letrozolo sono simili a quelli di una somministrazione continua.

Le donne nel gruppo sottoposto alla somministrazione intermittente “si sono prese una vacanza" di 3 mesi senza terapia per 4 anni (negli anni dal sesto al nono del decennio di trattamento), dopo aver completato i primi 5 anni di terapia continuativa, e hanno poi concluso il trattamento con un anno (il decimo) di terapia nuovamente continuativa.

Gli autori, guidati da Marco Colleoni, dell'International Breast Cancer Study Group e dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, concludono che i risultati dello studio sulla "somministrazione intermittente di letrozolo forniscono informazioni clinicamente rilevanti sulla terapia endocrina adiuvante prolungata con letrozolo e a supporto della sicurezza di interruzioni temporanee del trattamento in pazienti selezionate che potrebbero averne bisogno".

Le pazienti che iniziano la cura estesa con l’inibitore dell’aromatasi, anche se hanno tollerato complessivamente il trattamento, possono presentare problematiche come disturbi del sonno, dolori articolari, problemi della sfera ginecologica. Le donne che a causa di questi effetti collaterali riportano una diminuzione della qualità di vita sono quelle a cui proporre la sospensione temppranea della terapia endocrina” ha spiegato Colleoni a noi di Pharmastar.

SOLE può essere considerato come uno "studio di non aderenza pianificata", affermano V Craig Jordan e Balkees Abderrahman dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas di Houston, in un commento pubblicato su JAMA Oncology.

"Le pause terapeutiche effettuate dalle pazienti nello studio SOLE rappresentano per loro un vantaggio perché migliorano la qualità della vita" aggiungono i due esperti.
"Le donne che fanno una terapia intermittente con letrozolo potrebbero essere considerate donne che non aderiscono al trattamento" ha detto Jordan in un’intervista, aggiungendo che la non aderenza alla terapia endocrina rappresenta una sfida nella gestione clinica di queste pazienti.

I risultati dello studio SOLE implicano anche che le donne che non aderiscono a una terapia prolungata con anti-estrogeni dovrebbero essere sollecitate a riprendere la terapia, perché, ha sottolineato l’oncologo, possono ancor ottenere un beneficio dalla terapia stessa anche se hanno sospeso il farmaco per un certo periodo.

I numeri dello studio
SOLE è uno studio multicentrico randomizzato a gruppi paralleli, in aperto, che ha coinvolto 4884 donne in post-menopausa alle quali era stato diagnosticato un carcinoma mammario in stadio iniziale, positivo ai recettori ormonali (HR+) e con linfonodi positivi, che non avevano sviluppato recidive dopo 4-6 anni di terapia adiuvante con anti-estrogeni. In quel lasso di tempo, avevano assunto un inibitore dell'aromatasi (42%), un modulatore selettivo del recettore dell'estrogeno (SERM) come il tamoxifene (18%) o una combinazione sequenziale dei due agenti (40%).

Dopo i primi 4-6 anni di terapia endocrina, tutte le donne sono state trattate con l’inibitore dell'aromatasi letrozolo, ma con due schedule diverse: 2441 sono state trattate con letrozolo 2,5 mg/die in modo continuativo per 5 anni, mentre 2443 sono state trattate con letrozolo 2,5 mg/die in modo intermittente per i primi 9 mesi, dopodiché hanno sospeso il farmaco per 3 mesi fino a tutto il quarto anno e poi hanno ripreso il trattamento continuativo con l’inibitore dell’aromatasi per altri 12 mesi.

Dopo un follow-up mediano di 60 mesi, la sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 5 anni è risultata simile nei due gruppi: 85,8% per il gruppo trattato in modo intermittente e 87,5% per il gruppo trattato in modo continuativo.

Anche l’incidenza delle recidive a distanza è risultata simile e pari al 7% in ciascun gruppo, così come la percentuale di pazienti libere da recidiva a distanza a 5 anni, che è risultata del 93,2% nel gruppo trattato in modo intermittente e 92,5% nel gruppo trattato in modo continuativo, e la sopravvivenza globale (OS) a 5 anni, che è risultata rispettivamente del 94,3% e 93,7%.

Tuttavia, le donne trattate con letrozolo in modo intermittente non hanno mostrato un miglioramento significativo della DFS rispetto a quelle trattate col farmaco in modo continuativo, come invece ci si aspettava sulla base dei risultati degli studi sui modelli animali.

“Il nostro studio è stato fatto proprio per vedere se l’interruzione della terapia endocrina per 3 mesi negli anni dal sesto al nono della terapia migliorava la DFS, perché nel modello animale si era visto che quest’interruzione aveva un effetto benefico, in quanto inibiva la comparsa di resistenze” ci ha detto Colleoni a questo proposito.

“Il trial è nato per vedere se c’era un vantaggio in termini di prognosi effettuando queste sospensioni. Da questo punto di vista il vantaggio non c’è, e quindi lo studio potrebbe essere considerato negativo, ma d’altro canto abbiamo dimostrato ma che la terapia intermittente è sicura, nel senso che non compromette gli outcome e offre un vantaggio sulla qualità di vita. Visto da questa prospettiva, dunque, lo studio ha dato comunque un risultato positivo” ha rimarcato l’oncologo.

Per spiegare l’assenza di beneficio sulla DFS della terapia intermittente, Colleoni e i colleghi scrivono che "potrebbe in parte dipendere dal breve periodo di interruzione del letrozolo scelto per lo studio". Inoltre, aggiungono i ricercatori, il follow-up di 60 mesi potrebbe non essere stato abbastanza lungo. Lo studio, tuttavia, è ancora in corso. “Continueremo a seguire le pazienti per altri 2-3 anni di follow up per vedere se cambia l’outcome” ci ha detto l’autore.

Vantaggi per la qualità della vita
Al momento dell'analisi, il 70% delle donne aveva interrotto il trattamento. I pattern di interruzione permanente della terapia sono risultati simili nei due gruppi sia per quanto riguarda le interruzioni dovute a eventi avversi (14% contro 15%) sia per quelle dovute a una decisione delle pazienti (7% contro 6%).

Gli eventi avversi sono risultati in linea con quelli attesi e già noti per il letrozolo e simili nei due gruppi di trattamento. Gli eventi avversi di grado 3-5 più comuni sono stati ipertensione (24% contro 21%), artralgia (6% in ciascun gruppo), ischemia cerebrovascolare del SNC (1% in ciascun gruppo), emorragia cerebrale (
I sintomi riferiti dalle pazienti e le variazioni della qualità di vita sono risultati lievi in entrambi i gruppi, ma in quello trattato in modo intermittente si è registrato costantemente un minor numero di casi di peggioramento.

Inoltre, le donne nel gruppo trattato in modo intermittente hanno riportato un peggioramento significativamente minore dei problemi vaginali, del dolore muscolo-scheletrico, dei disturbi del sonno, del benessere fisico e dell’umore, nonché un miglioramento significativo delle vampate di calore.

Sebbene l'uso intermittente del letrozolo si sia associato a un miglioramento degli outcome riferiti dalla paziente e delle misure di qualità della vita, gli autori dello studio sottolineano di avere selezionato solo il 20% delle pazienti per partecipare a questa analisi; pertanto, i risultati potrebbero non essere generalizzabili.

Tuttavia, dato che i tassi di aderenza al letrozolo sono risultati simili nei due gruppi, i risultati dello studio SOLE sono a supporto della "fattibilità del trattamento prolungato con inibitori dell'aromatasi con schedule differenti, tra cui la somministrazione intermittente".

Gli autori sottolineano inoltre che, dati gli attuali 10 anni raccomandati di terapia endocrina, una schedula che prevede una somministrazione intermittente potrebbe essere conveniente.

"L'uso intermittente del letrozolo potrebbe essere un approccio allettante considerando la riduzione dei costi economici che permetterebbe e le risorse risparmiate grazie ai 12 mesi di trattamento in meno durante le interruzioni, potenzialmente in grado di migliorare le disparità socio-economiche esistenti nelle pazienti con un cancro al seno" osservano Colleoni e i colleghi nella discussione.

Lo studio presenta, tuttavia, alcuni limiti, evidenziati in un editoriale di commento su Lancet Oncology, a firma di Rowan T Chlebowski, del City of Hope National Medical Center di Duarte, in California, e Kathy Pan, del Los Angeles Biomedical Research Institute dell'Harbour-UCLA Medical Center di Torrance, in California.

"I risultati dello studio SOLE presentano nuove prove relativamente all’impiego della terapia endocrina adiuvante di durata prolungata, ma l'inclusione nel campione di donne che in precedenza avevano assunto il tamoxifene complica l'interpretazione di questi risultati" scrivono, per esempio, i due esperti.

Una nuova idea allo studio
Ora che lo studio SOLE ha stabilito che è possibile fare una breve "vacanza dal farmaco" durante la terapia adiuvante prolungata, c'è anche una proposta coraggiosa su come trarne vantaggio.

"La pausa nella terapia adiuvante dimostratasi sicura nello studio SOLE potrebbe ora essere utilizzata come finestra terapeutica per trattare le pazienti ad alto rischio" scrivono Jordan e Abderrahman nel loro commento.

Le donne assegnate al gruppo trattato con il letrozolo intermittente hanno fatto 3 mesi di sospensione della terapia per 4 anni nel corso del trattamento decennale con la terapia endocrina. Per le donne ad alto rischio di recidiva del cancro al seno, questa interruzione della terapia adiuvante anti-estrogenica offre una finestra durante la quale utilizzare altri farmaci.

Le recidive del cancro al seno sono dovute a micrometastasi ed è possibile colpire queste micrometastasi con brevi cicli di trattamento con farmaci mirati, ha sottolineato Jordan, specificando, però, che bisogna ancora lavorare per capire quali agenti potrebbero essere usati come terapia preventiva di salvataggio.

"Tutto dipende dal carico tumorale. Il basso carico tumorale della malattia micrometastatica nel setting della malattia adiuvante suggerisce che si potrebbero fare attacchi preventivi con un cocktail di anti-estrogeni combinati con farmaci mirati come palbociclib o everolimus. Entrambi gli agenti sono stati approvati per il trattamento delle donne con un carcinoma mammario metastatico HR+, HER2 negativo, ognuno in combinazione con la terapia anti-estrogenica” ha spiegato Jordan.

"Il modello tradizionale di combinazione a lungo termine con la terapia adiuvante non avrà bisogno di essere testato. L'aderenza sarà garantita perché nella nuova strategia che si sta proponendo, la durata della terapia preventiva di salvataggio è di soli 3 mesi" aggiungono Jordan e Abderrahman.

La strada da seguire, propongono, è quella di includere periodi brevi e intermittenti di terapia di salvataggio all’interno del periodo prolungato di terapia adiuvante con gli anti-estrogeni.

Per il futuro i due esperti sperano in “un cocktail citotossico integrato di farmaci mirati che consentirà alla maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario HR+ di vivere per tutto il corso naturale della loro vita".

Su questo aspetto, tuttavia, Colleoni non si è detto d’accordo. “A mio parere everolimus non sarà mai utilizzato per la terapia adiuvante, perché troppo tossico, mentre palpociclib e gli altri inibitori delle cicline sono già allo studio come terapia adiuvante ma le pazienti li assumono mentre fanno la terapia ormonale” ha affermato il ricercatore.

Alessandra Terzaghi
M. Colleoni, et al. Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30715-5.