Nelle donne portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2, il tipo e l’esatta localizzazione della mutazione influiscono sul rischio di sviluppare un tumore al seno o alle ovaie. A rivelarlo è uno studio osservazionale americano appena pubblicato su Jama.

"Questo studio rappresenta il primo passo verso la definizione delle differenze di rischio associate al tipo di mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 e alla loro posizione" scrivono gli autori, coordinati da Timothy R. Rebbeck, della Perelman School of Medicine presso l'Università della Pennsylvania di Philadelphia. "In attesa di ulteriori approfondimenti sui meccanismi alla base delle associazioni osservate, la conoscenza dei rischi specifici legati a ciascuna mutazione potrebbe fornire informazioni importanti per la valutazione del rischio clinico tra le portatrici di mutazioni di questi geni, ma serviranno ulteriori studi sistematici per determinare i rischi assoluti di cancro associati a differenti mutazioni" aggiungono i ricercatori.

Rebbeck e i colleghi hanno esaminato le differenze nel rischio di tumore al seno analizzando i dati del Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA (CIMBA), che raccoglie dati clinici e genetici di donne portatrici di mutazioni dei geni BRCA, segnalate da 55 centri di 33 Paesi.

In un arco di tempo compreso tra il 1937 e il 2011 sono state identificate nel CIMBA 19.851 donne risultate portatrici di una mutazione del gene BRCA1 e 11.900 potatrici di una mutazione di BRCA2, di cui erano disponibili informazioni sufficienti per calcolare gli hazard ratio (HR).

L’analisi non ha preso in considerazione solo le tre mutazioni ‘fondatrici’ dei geni BRCA identificate inizialmente negli ebrei Ashkenazi.

Dato che sia BRCA1 sia BRCA2 sono geni oncosoppressori, le mutazioni maggiormente patogene sono le delezioni. Particolarmente deleterie sono le mutazioni nonsenso che generano codoni di stop prematuri quando il meccanismo del decadimento mediato dal nonsenso (NMD) non riesce a distruggere i trascritti parziali, il che conduce alla sintesi di proteine incomplete tossiche. Invece, sono rare in questi geni le mutazioni missenso.

Tra le mutazioni considerate da ricercatori c’erano mutazioni nonsenso, mutazioni frame shift, mutazioni in-frame, mutazioni missenso, splicing, riarrangiamenti e i codoni di stop prematuri legati all’NMD.

Tra le portatrici di una mutazione del gene BRCA1, 9052 donne (il 46%) hanno sviluppato un cancro al seno, 2317 (il 12%) un carcinoma ovarico e 1041 (il 5%) entrambi i tumori. Solo il 37% delle donne con una mutazione di questo gene non ha sviluppato alcun tumore.

Tra le donne portatrici di una mutazione del gene BRCA2, invece, 6180 (il 52%) hanno sviluppato un cancro al seno, 682 (il 6%) un carcinoma ovarico e 272 (il 2%) entrambi I tumori. In questo gruppo, le donne che non hanno sviluppato nessuna neoplasia sono state, quindi, il 40%.

Gli autori hanno cercato di definire meglio queste mutazioni identificandone la posizione e stimando l’HR del rapporto tra tumore al seno e tumore all’ovaio (RHR), nel quale un valore superiore a 1 indica un rischio elevato di cancro al seno e un valore inferiore a 1 un rischio elevato di carcinoma ovarico. Le analisi hanno evidenziato differenze significative di rischio a seconda del tipo di mutazione di BRCA1 o BRCA2 e della posizione della mutazione.

Nelle portatrici di mutazioni del gene BRCA1, Rebbeck e i colleghi hanno identificato tre regioni cluster di cancro al seno (BCCR), da c.179 a c.505 (BCCR1; RHR 1,46; IC al 95% CI, 1,22-1,74; P = 2 × 10-6), da c.4328 a c.4945 (BCCR2; RHR 1,34; IC al 95% 1,01-1,78; P = 0,04) e da c.5261 a c.5563 (BCCR2'; RHR  1,38; IC al 95% 1,22-1,55; P = 6 × 10-9), e una regione di cluster di carcinoma ovarico (OCCR) da c.1380 a c.4062 (in corrispondenza dell’ esone 11), con un RHR 0,62 (IC al 95% 0,56-0,70; P = 9 × 10-17) , "che suggerisce un rischio di cancro al seno relativamente minore rispetto al rischio di carcinoma ovarico" nelle portatrici di una mutazione in questa regione del gene.

Nel gruppo portatore di mutazioni di BRCA2 sono state identificate tre regioni cluster di cancro al seno, da c.1 a c.596 (BCCR1; RHR 1,71; IC al 95% 1,06-2,78; P = 0,03), da c.772 a c.1806 (BCCR1'; RHR 1,63; IC al 95% 1,10-2,40; P = 0,01) e da c.7394 a c.8904 (BCCR2; RHR 2,31; IC al 95% 1,69-3,16; P = 0,00002), e due di carcinoma ovarico, da c.3249 a c.5681, adiacente a c.5946delT (6174delT; RHR 0,51; IC al 95% 0,44-0,60; P = 6 × 10-17) e da c.6645 a c.7471 (OCCR2; RHR 0.57; IC al 95 % 0,41-0,80; P = 0,001).

"Le mutazioni situate in regioni alle estremità del gene BRCA1 hanno più probabilità di aumentare il rischio di cancro al seno mentre quelle nella porzione centrale del gene, intorno all’esone 11, hanno maggiori probabilità di aumentare il rischio di carcinoma ovarico" ha spiegato Rebbeck in un’intervista. L'associazione tra il rischio e posizione del gene potrebbe fornire indizi circa il meccanismo della cancerogenesi, ha aggiunto l’autore.

Per entrambi i geni, inoltre, è emerso un effetto lievemente significativo dell’età. Infatti, le mutazioni nell'esone 11 di BRCA1 sono risultate associate a un’età più bassa al momento della diagnosi sia di cancro al seno sia di cancro all’ovaio, mentre le mutazioni che portano a codoni di stop prematuri sono risultate associate a una diagnosi in'età più avanzata al momento della diagnosi di cancro al seno. Nel caso delle mutazioni di BRCA2, i ricercatori hanno evidenziato un diagnosi di tumore al seno in età più avanzata nelle donne potatrici di mutazioni nelle regioni OCCR e un’insorgenza più precoce in quelle portatrici di mutazioni nelle regioni BCCR.

Le informazioni sull’età di esordio "potrebbero avere implicazioni per la tempistica delle strategie di prevenzione. Se è probabile che il tumore sia diagnosticato presto, intorno 30 anni, una donna potrebbe essere avere più probabilità di essere sottoposta a un’ovariectomia rispetto a una donna in cui la diagnosi è prevista intorno ai 50 anni e che può quindi mantenere la fertilità il più a lungo possibile" ha detto Rebbeck.

Rebbeck e i colleghi hanno anche stimato che le donne portatrici di mutazioni di BRCA1 hanno complessivamente un rischio del 59% di sviluppare un cancro al seno entro i 70 anni, rischio che sale, tuttavia, al 69% se la donna è portatrice di una mutazione missenso, una mutazione fondatrice o una mutazione nonsenso che porta alla produzione di una proteina troncata. Sempre in questo gruppo, gli autori hanno calcolato un rischio del 34% di sviluppare un cancro alle ovaie prima dei 70 anni, ma il rischio è risultato inferiore - e pari al 26% - tra le donne con una mutazione fondatrice.

Il lavoro ha diversi limiti, segnalano i ricercatori. Per esempio, non sono state analizzate tutte le mutazioni e le mutazioni fondatrici potrebbero essere state sovrarappresentate.

Sono ora necessari ulteriori studi per determinare i rischi assoluti di cancro associati a ogni mutazione e per capire meglio “quale differenza nel grado di rischio assoluto possa influire sul processo decisionale e sugli standard di cura, come la chirurgia preventiva, per le donne portatrici di mutazioni di BRCA1 e BRCA2” concludono gli autori.

Alessandra Terzaghi

T.R. Rebbeck, et al. Association of Type and Location of BRCA1 and BRCA2 Mutations With Risk of Breast and Ovarian Cancer. JAMA. 2015;313(13):1347-1361. doi:10.1001/jama.2014.5985.
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