L’aggiunta di acido zoledronico alla terapia adiuvante standard impiegata per il trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio non offre alcun beneficio complessivo in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS). È questo il risultato principale dello studio AZURE, un ampio trial multicentrico internazionale di fase III appena pubblicato online su The Lancet Oncology.

Tuttavia, il trattamento con il bifosfonato si è associato a una riduzione delle metastasi ossee e gli autori hanno trovato un beneficio di DFS nel sottogruppo di donne in menopausa da oltre 5 anni.

Nell’introduzione, gli autori guidati da Roberto Coleman, del CR-UK/YCR Sheffield Cancer Research Centre del Università di Sheffield, spiegano che il microambiente del midollo osseo ha un ruolo di primo piano nello sviluppo delle metastasi ossee dal tumore al seno. Per questo motivo, scrivono, “colpire il funzionamento delle cellule dell’osso per manipolare questo microambiente potrebbe fornire un approccio aggiuntivo agli attuali trattamenti adiuvuvanti standard per il cancro al seno”.

Per testare quest’ipotesi, Coleman e i suoi colleghi hanno condotto lo studio AZURE, un trial randomizzato, controllato e in aperto, che ha coinvolto 3360 pazienti con un cancro al seno in stadio II o III, arruolate in 174 centri di sette Paesi diversi. Tra il settembre 2003 e il febbraio 2006 le partecipanti sono state sottoposte a una terapia sistemica standard adiuvante con o senza acido zoledronico per via endovenosa. Il bifosfonato (alla dose di 4 mg) è stato somministrato ogni 3-4 settimane per sei volte, ogni 3 mesi per otto volte e ogni 6 mesi per cinque volte, per un totale di 5 anni di trattamento. L'endpoint primario era la DFS nella popolazione intent-to-treat.

Il follow-up è stato di 84 mesi. Le analisi non hanno mostrato differenze significative tra il gruppo trattato con acido zoledronico e quello di controllo nella DFS (HR 0,94; P = 0,30), nella sopravvivenza libera da malattia invasiva (HR 0,93; P = 0,22), nella sopravvivenza globale (HR 0,93; P = 0,37) e nel rischio di recidiva a distanza (HR 0,93; P = 0,29).

Tuttavia, le pazienti trattate con acido zoledronico hanno mostrato una riduzione del 22% del rischio di metastasi ossee sia come primo evento (HR 0.,78; P = 0,020) sia in qualsiasi momento durante il follow-up (HR 0,81; P = 0,022).

Le analisi sui sottogruppi hanno evidenziato che l’effetto del bifosfonato sulla DFS non è stato influenzato dallo status dei recettori degli estrogeni, mentre il farmaco ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da malattia invasiva nelle 1041 pazienti già in menopausa da più di 5 anni al momento dell’arruolamento (HR 0,77; IC al 95% 0,63-0,96), ma non nelle altre 2318, donne non ancora in menopausa, in perimenopausa e con status menopausale sconosciuto (HR 1,03; IC al 95% 0,89-1,20).

Sul fronte della sicurezza, gli autori scrivono che l’acido zoledronico è stato ben tollerato. In tutto sono stati segnalati 33 casi sospetti di osteonecrosi della mandibola, temibile effetto avverso della terapia con bifosfonati, di cui 26 confermati nell’analisi centralizzata e tutti verificatisi nel gruppo trattato con acido zoledronico (incidenza pari all’1,7%).

I ricercatori segnalano che l’incidenza di osteonecrosi della mandibola nel loro studio è risultata superiore a quella riportata nei trial in cui è stata valutata una somministrazione meno frequente dell’acido zoledronico o sono stati testati bifosfonati per via orale; tutavia, per poter fare confronti affidabili, servono studi comparativi. In ogni caso, sottolinea il gruppo, “nelle donne in post-menopausa con un cancro al seno in stadio II o III, i benefici sul fronte della DFS invasiva, con un beneficio assoluto a 5 anni di circa il 5%, a fronte di un’incidenza dell’1-2% dell’osteonecrosi della mandibola, inducono a pensare che il rapporto rischio-beneficio sia favorevole”.

Sulla base dei risultati complessivi, Coleman e i colleghi concludono che i loro dati “non giustificano l’uso dell’acido zoledronico in una popolazione non selezionata con un tumore al seno in stadio iniziale”. Tuttavia, aggiungono, “i risultati, supportati dai dati di altri studi, tra cui una metanalisi presentata di recente, offrono argomentazioni valide per considerare l’aggiunta di acido zoledronico al trattamento adiuvante delle donne con un cancro al seno iniziale e già in menopausa”.

Alessandra Terzaghi

R. Coleman, et al. Adjuvant zoledronic acid in patients with early breast cancer: final efficacy analysis of the AZURE (BIG 01/04) randomised open-label phase 3 trial. The lancet Oncol 2014; doi: 10.1016/S1470-2045(14)70302-X.

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