Ca al seno iniziale, benefici di zoledronato variano in base allo status di MAF

Nelle donne con un carcinoma mammario iniziale, i risultati del trattamento con il bisfosfonato acido zoledronico in aggiunta alla terapia adiuvante standard sono diversi a seconda dell'espressione o meno dell'oncogene MAF, un biomarker di metastasi ossee. ╚ questo il risultato dello studio randomizzato di fase III AZURE, un trial multicentrico inglese pubblicato di recente su The Lancet Oncology. Le pazienti MAF-negative sembrano trarre beneficio dalla terapia con il bisfosfonato, mentre quelle MAF-positive hanno risultati pi¨ scadenti.

Nelle donne con un carcinoma mammario iniziale, i risultati del trattamento con il bisfosfonato acido zoledronico in aggiunta alla terapia adiuvante standard sono diversi a seconda dell’espressione o meno dell’oncogene MAF, un biomarker di metastasi ossee. È questo il risultato dello studio randomizzato di fase III AZURE, un trial multicentrico inglese pubblicato di recente su The Lancet Oncology. Le pazienti MAF-negative sembrano trarre beneficio dalla terapia con il bisfosfonato, mentre quelle MAF-positive hanno risultati più scadenti.

L’oncogene MAF è un biomarker di ricaduta a livello dell’osso nelle donne con un cancro alla mammella in stadio iniziale e regola l'espressione di geni che supportano lo sviluppo di metastasi da parte delle cellule tumorali del seno. "Queste osservazioni suggeriscono che l'amplificazione di MAF nei tumori potrebbe essere un modo per identificare le pazienti ad alto rischio di metastasi" scrivono gli autori di studio, guidati da Robert Coleman, del Weston Park Hospital di Sheffield, nel Regno Unito.

Lo studio AZURE ha coinvolto 865 donne con un cancro al seno in stadio II o III assegnate in modo casuale e in parti all’incirca uguali alla sola terapia sistemica adiuvante standard (gruppo di controllo) o a questa terapia più acido zoledronico ogni 3-4 settimane per le prime sei somministrazioni e poi ogni 3 o 6 mesi, per un totale di 5 anni. L'amplificazione di MAF è stata valutata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH).

Complessivamente, 184 pazienti (il 21%) avevano tumori MAF positivi, di cui 85 nel gruppo di controllo e 99 nel gruppo trattato con l’acido zoledronico, mentre tutte le altre erano MAF-negative.

Dopo un follow-up mediano di 84,6 mesi, rispettivamente 147 pazienti del gruppo di controllo e 135 del gruppo trattato con il bisfosfonato erano decedute o avevano sviluppato una malattia invasiva, e la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 5 anni è risultata del 73,7% nel gruppo di controllo e 74,1% in quello trattato con l'acido zoledronico.

Nel gruppo di controllo, lo stato di MAF non è risultato associato in modo significativo alla iDFS (HR a favore delle pazienti MAF-negative pari a 0,92; IC al 95% 0,59-1,41). Tuttavia, solo tra le donne in post-menopausa del gruppo di controllo, quelle MAF negative hanno mostrato un’iDFS migliore (HR 0,47; IC al 95% 0,25-0,88).

L'effetto dello stato di MAF è risultato più pronunciato nel gruppo trattato con acido zoledronico, dove l’HR di iDFS è risultato pari a 0,52 (IC al 95% CI, 0,36-0,75) e il risultato è stato simile per le donne in post-menopausa e le donne non in post-menopausa trattate con il bisfosfonato.

Nelle pazienti MAF-positive non si è trovata alcuna associazione tra impiego dell'acido zoledronico e iDFS; in quelle MAF negative, tuttavia, il trattamento con il bisfosfonato ha mostrato un vantaggio significativo (HR 0,74; IC al 95% 0,56-0,98).

In particolare, nelle 121 pazienti non in post-menopausa al momento della randomizzazione e che avevano tumori MAF-positivi, l'acido zoledronico effettivamente è risultato associato a un’iDFS più bassa, con un HR pari a 2,47 (IC al 95% 1,23-4,97), così come a una sopravvivenza globale (OS) inferiore, con un HR pari a 2,27 (IC al 95% 1,04-4,93).

"I nostri risultati suggeriscono che lo stato di MAF potrebbe diventare un biomarker clinicamente utile per selezionare le pazienti che potrebbero beneficiare dell’acido zoledronico adiuvante", scrivono Coleman e i colleghi. "Le donne con tumori MAF-negativi rappresentano probabilmente l'80% di quelle con tumori al seno che potrebbero trarre beneficio dall'uso dell'acido zoledronico adiuvante" aggiungono i ricercatori.

In un editoriale di accompagnamento, Luís Costa e Arlindo R. Ferreira, entrambi dell'Università di Lisbona, scrivono che servono la validazione dei risultati in una coorte indipendente e ulteriori ricerche in questo campo. Tuttavia, aggiungono i due esperti, "la messa a punto di un test standard per valutare lo stato di amplificazione di MAF potrebbe essere clinicamente utile per escludere le pazienti con carcinoma mammario precoce trattate con acido zoledronico e potenzialmente altri bisfosfonati".

R. Coleman, et al. Effect of MAF amplification on treatment outcomes with adjuvant zoledronic acid in early breast cancer: a secondary analysis of the international, open-label, randomised, controlled, phase 3 AZURE (BIG 01/04) trial. Lancet Oncol. 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30603-4
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