Assumere un inibitore dell'aromatasi riduce le recidive di cancro al seno di circa il 30% rispetto al tamoxifene. È questo il risultato di un’importante metanalisi pubblicata da poco su The Lancet.

Lo studio mostra, inoltre, che aver preso un inibitore dell'aromatasi per 5 anni ha ridotto i tassi di mortalità legata al cancro al seno a 10 anni di circa il 15% rispetto a 5 anni di tamoxifene e di circa il 40% rispetto al non trattamento.

"Gli inibitori dell'aromatasi, assunti per 5 anni o per 2-3 anni dopo 2-3 anni di tamoxifene, portano a una riduzione delle recidive superiore rispetto a 5 anni di tamoxifene, ma l'effetto sulla mortalità dovuta al tumore al seno e il modo ottimale di utilizzare gli inibitori dell'aromatasi e il tamoxifene nel trattamento del carcinoma mammario in fase iniziale rimangono incerti " scrivono gli autori, membri dell’Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group e coordinati da Mitch Dowsett, del Royal Marsden Hospital e dell’Istituto per la Ricerca sul Cancro di Londra.

Per cercare di chiarire meglio i benefici relativi degli inibitori dell'aromatasi e del tamoxifene e l'effetto delle diverse sequenze utilizzabili nei 5 anni di terapia endocrina, Dowsett e i colleghi hanno effettuato una metanalisi dei dati di singole pazienti ricavati dagli studi in cui si erano confrontati gli inibitori dell'aromatasi con il tamoxifene.

Nello specifico, la metanalisi ha riguardato i dati di 31.920 donne in postmenopausa con un carcinoma mammario ER-positivo in fase iniziale che avevano partecipato a trial randomizzati in cui si erano confrontati:  5 anni di terapia con un inibitore dell'aromatasi rispetto a 5 anni di tamoxifene (su un totale di 9885 donne), 5 anni di un inibitore dell'aromatasi rispetto a 2-3 anni di tamoxifene seguiti da un inibitore dell'aromatasi per un totale di 5 anni (su un totale di 12.779 donne); 2-3 anni di tamoxifene seguiti da un inibitore dell'aromatasi per un totale di 5 anni di terapia rispetto a 5 anni di tamoxifene (su un totale di 11.798 donne).

Gli endpoint primari erano le eventuali recidive del cancro al seno, la mortalità dovuta al cancro al seno, la mortalità in assenza di recidiva e la mortalità per qualsiasi causa.

Nei due studi che hanno confrontato 5 anni di inibitori dell'aromatasi con 5 anni di tamoxifene, gli inibitori dell'aromatasi hanno mostrato di ridurre in modo significativo il rischio di recidiva nel primo anni di terapia (RR 0,64; IC al 95% 0,52-0,78) e dal secondo al quarto anno (RR 0,8; IC al 95% 0,68-0,93). Tuttavia, l'effetto successivamente ha perso la significatività statistica.

Inoltre, gli inibitori dell'aromatasi hanno mostrato di ridurre in modo significativo il tasso di mortalità dovuta al cancro al seno a 10 anni (12,1% contro 14,2%; P = 0,009).

Nei tre studi che hanno confrontato il trattamento per 5 anni con inibitori dell’aromatasi con 2-3 anni di tamoxifene seguiti da un inibitore dell'aromatasi per un totale di 5 anni, gli inibitori dell’aromatasi hanno mostrato di ridurre il rischio di recidiva nel primo anno (RR 0,74; IC al 95% 0,62- 0,89), ma non negli anni dal secondo al quarto, quando le pazienti di entrambi i gruppi assumevano inibitori dell'aromatasi, o in seguito.

Tra le partecipanti di questi studi trattate per 5 anni con inibitori dell'aromatasi ci sono state anche meno recidive complessivamente (RR 0,9; IC al 95% 0,81-0,99); tuttavia, la riduzione della mortalità legata al cancro al seno non è risultata statisticamente significativa (RR 0,89; IC al 95% 0,78-1,03).

Nei sei studi in cui si sono confrontati 2-3 anni di tamoxifene seguiti da un inibitore dell'aromatasi per un totale di 5 anni rispetto a 5 anni di solo tamoxifene, gli inibitori dell'aromatasi hanno mostrato di ridurre il rischio di recidiva negli anni dal secondo al quarto, ma non successivamente (RR 0,56; IC al 95% 0,46- 0,67). Inoltre, la mortalità a 10 anni legata al cancro al seno è apparsa significativamente ridotta nelle donne passate dal tamoxifene a un inibitore dell'aromatasi rispetto a quelle trattate con tamoxifene per tutti e 5 gli anni di terapia endocrina (8,7% contro 10,1%; P = 0,015).

Quando i ricercatori hanno aggregato i dati di tutti e tre i confronti, i dati relativi alle recidive sono risultati a favore degli inibitori dell'aromatasi nei momenti in cui il trattamento differiva (RR 0,7; IC al 95% 0,64-0,77), ma non in modo significativo in seguito. Invece, la mortalità legata al cancro al seno è risultata inferiore con gli inibitori dell’aromatasi sia quando il trattamento differiva (RR = 0,79; IC al 95% 0,67-0,92) sia successivamente (RR 0,89; IC al 95% 0,81-0,99) sia per tutti i periodi combinati (RR 0,86; IC al 95 % 0,8-0,94).

I ricercatori hanno anche trovato una riduzione della mortalità dovuta a qualsiasi causa (RR 0,88; IC al 95%, 0,82-0,94).

Con gli inibitori dell'aromatasi sono stati registrati meno tumori endometriali a 10 anni rispetto al tamoxifene (0,4% contro 1,2%; RR 0,33; IC al 95% 0,21-0,51); tuttavia, nelle donne trattate con inibitori dell'aromatasi si sono verificate più fratture ossee (rischio a 5 anni pari all’8,2% contro 5,5% con tamoxifene; RR 1,42; IC al 95% 1,28-1,57).

"Il nostro studio mostra che nelle donne in postmenopausa con la forma più comune di cancro al seno il rischio di morire a causa della malattia si riduce del 40% prendendo per 5 anni un inibitore dell'aromatasi, una protezione significativamente maggiore rispetto a quella offerta dal tamoxifene" afferma Dowsett in un comunicato stampa. "L'impatto degli inibitori dell'aromatasi è particolarmente degno di nota alla luce della notevole specificità di questi farmaci, che eliminano solo la piccola quota di estrogeni che restano in circolo nelle donne in postmenopausa, e date le straordinarie differenze molecolari tra i tumori ER-positivi. Ma il trattamento con un inibitore dell'aromatasi non è privo di effetti collaterali, ed è importante far sì che le donne con effetti collaterali significativi siano supportate, in modo che cerchino di continuare ad assumere la terapia e ne possano beneficiare pienamente”.

Nell’editoriale a corredo della matanalisi, Erica L. Mayer e Harold J. Burstein, entrambi del Dana-Farber Cancer Institute , scrivono che questi risultati andrebbero essere interpretati alla luce di progressi compiuti nel tempo rispetto a quando sono stati fatti i trial inclusi nella metanalisi.

"Quando sono stati fatti i trial inclusi in questa metanalisi, la durata standard della terapia endocrina adiuvante era di 5 anni" osservano i due esperti. "Da allora, abbiamo appreso che prolungare il trattamento adiuvante per oltre 5 anni e fino a 10 anni sia continuando con tamoxifene sia passando dal tamoxifene a un inibitore dell'aromatasi può ulteriormente ridurre le recidive di cancro al seno. Questi dati invitano a chiedersi se un trattamento più lungo con un inibitore dell'aromatasi - per più dei 5 anni valutati in questa metanalisi - o un trattamento sequenziale più lungo potrebbero essere di beneficio. Tuttavia, al momento, non ci sono dati provenienti da studi randomizzati che abbiano valutato l'efficacia di questi approcci".

Inoltre, avvertono i due commentatori, si dovrebbe tenere in considerazione la possibilità di eventi avversi. "Tutti coloro che hanno in cura per le donne con un cancro al seno si rendono conto che nella metanalisi non manca un insieme di dati chiave: quelli relativi a ciò che vivono le pazienti” scrivono Mayer e Burstein.

"Le donne in trattamento con anti-estrogeni possono manifestare effetti collaterali rilevanti, tra cui i sintomi menopausali quali le vampate di calore e le sudorazioni notturne. Gli inibitori dell'aromatasi, in particolare, possono essere associati a dolore osseo e artralgie, secchezza vaginale, disfunzioni sessuali, osteoporosi, fratture ossee e diradamento dei capelli. ... In definitiva, la scelta migliore per la terapia endocrina adiuvante è la terapia che la paziente è disposta a fare. Per la maggior parte delle donne, soprattutto tenendo conto che è prevedibile un prolungamento della durata della terapia endocrina, sarà più importante essere sicuri che prendano un farmaco tollerabile piuttosto che essere inflessibili nel prescriverne uno specifico che potrebbe restare sugli scaffali dell'armadietto delle medicine” concludono i due editorialiasti.

Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2015; doi:10.1016/S0140-6736(15)61074-1.
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