Ca al seno iniziale, nessun beneficio con chemio ‘dose-dense' personalizzata

Nelle pazienti con un cancro al seno in stadio iniziale ad alto rischio, una chemioterapia con intensificazione della dose ('dose-dense') personalizzata non si è associata un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto alla chemioterapia adiuvante standard nello studio multicentrico internazionale di fase III PANTHER (Pan-European Tailored Chemotherapy), appena pubblicato su JAMA.

Nelle pazienti con un cancro al seno in stadio iniziale ad alto rischio, una chemioterapia con intensificazione della dose (‘dose-dense’) personalizzata non si è associata un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto alla chemioterapia adiuvante standard nello studio multicentrico internazionale di fase III PANTHER (Pan-European Tailored Chemotherapy), appena pubblicato su JAMA. Inoltre, come peraltro atteso, gli eventi avversi sono stati più frequenti nel gruppo trattato con il regime ‘dose-dense’.

"Dosi più alte di antracicline aumentano l'efficacia relativa della chemioterapia adiuvante", spiegano nell’introduzione del lavoro gli autori, coordinati da Theodoros Foukakis, del Cancer Center Karolinska di Stoccolma. "Tuttavia, la possibilità di aumentare il dosaggio delle antracicline è limitato dalla presenza di effetti cardiotossici e dallo sviluppo di neoplasie ematologiche secondarie ad alte dosi cumulative. La terapia ‘dose-dense’, definita come la somministrazione della chemioterapia a intervalli più ravvicinati senza aumentare la dose cumulativa, è stata quindi proposta come mezzo per migliorare l'efficacia".

Per calcolare il dosaggio della maggior parte degli agenti chemioterapici, si utilizza la superficie corporea, ma questo porta a una grossa variabilità sia di efficacia sia degli eventi avversi nei diversi pazienti.

Nello studio PANTHER, Foukakis e i colleghi hanno quindi provato a valutare la possibilità di migliorare gli outcome rispetto all’algoritmo standard di 3 settimane utilizzando un algoritmo ‘dose-dense’ personalizzato in un gruppo di donne con un cancro al seno iniziale ad alto rischio di recidiva dopo l'intervento chirurgico.

A tale scopo, hanno arruolato in 86 centri di Svezia, Austria e Germania 2017 donne che erano state sottoposte a un intervento di asportazione di un tumore al seno non metastatico con linfonodi positivi o con linfonodi negativi, ma comunque ad alto rischio di recidiva, e le hanno assegnate in parti uguali alla chemioterapia adiuvante standard o alla chemioterapia ‘dose-dense’ personalizzata.

Il trattamento standard consisteva in tre cicli di fluorouracile più epirubicina (100 mg/m2) e ciclofosfamide (500 mg/m2) ogni 3 settimane, seguiti da tre cicli di docetaxel (100 mg/m2) ogni 3 settimane, mentre il trattamento ‘dose-dense’ era costituito da quattro cicli di epirubicina (38–120 mg/m2) e ciclofosfamide ‘dose-dense’ (450–1200 mg/m2) in modo personalizzato in base al nadir dei leucociti ogni 2 settimane, seguiti da quattro cicli di docetaxel ‘dose-dense’ (60–100 mg/m2) in modo personalizzato ogni 2 settimane.

L'endpoint primario dello studio era l’RFS di cancro al seno. Dopo un follow-up mediano di 5,3 anni sono state registrate 269 recidive: 118 nel gruppo sottoposto al regime ‘dose-dense’ e 151 in quello trattato con la terapia standard. L’RFS a 5 anni è risultata rispettivamente dell’88,7% contro 85% (HR 0,79; IC al 95% 0,61- 1,01; log-rank P = 0,06).

Dopo 5 anni, la sopravvivenza globale (OS) nelle pazienti sottoposte alla terapia ‘dose-dense’ è risultata del 92,1% contro 90,2% nel gruppo trattato con la chemioterapia standard (P = 0,09), mentre la sopravvivenza libera da malattia a distanza è risultata rispettivamente dell’89,4% contro 86,7% (P = 0,17), ma in entrambi i casi la differenza tra i due gruppi non ha raggiunto la significatività statistica.

Solo la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 5 anni è risultata significativamente superiore nelle pazienti trattate con il regime ‘dose-dense’ personalizzato: 86,7% contro 82,1% (HR, 0,79; IC al 95% 0,63-0,99; P = 0,04).

Il regime ‘dose dense’ non ha mostrato vantaggi nemmeno sul fronte delle sicurezza e tollerabilità. Infatti, l’incidenza degli effetti avversi non ematologici di grado 3/4 è stata superiore nel gruppo sottoposto alla chemioterapia ‘dose-dense’ personalizzata rispetto al gruppo di controllo (53% contro 37%). Gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni in entrambi i gruppi sono stati l’affaticamento, il dolore muscolo-scheletrico e l'infezione neutropenica.

Il numero di tumori secondari è risultato simile tra i due gruppi: 18 nel gruppo che ha fatto la chemioterapia ‘dose-dense’ e 19 nel gruppo di controllo, tra cui cinque casi di sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta tra i due gruppi.

La qualità della vita legata alla salute è stata valutata in 1629 pazienti. Al basale non c’erano differenze tra i due gruppi, ma dopo il trattamento gli autori hanno trovato differenze significative a favore del gruppo sottoposto alla chemioterapia standard in 13 delle 15 variabili del questionario EORTC QLQ-C30, mentre il funzionamento sessuale e gli effetti avversi della chemioterapia valutati mediante il questionario EORTC QLQ-BR-23 sono risultati peggiori nel gruppo trattato con la chemio ‘dose-dense’.

"L’aumento della dose ha portato, come previsto, a un peggioramento delle misure relative alla qualità della vita legata alla salute durante il trattamento e a un aumento degli effetti avversi di grado 3 o 4, ma non ci sono stati decessi dovuti alle tossicità e né alcun aumento delle neoplasie maligne secondarie" scrivono gli autori.

Sulla base di questi risultati Foukakis e i colleghi concludono che nella popolazione studiata l’utilizzo di una chemioterapia ‘dose-dense’ personalizzata non ha portato a un miglioramento statisticamente significativo della RFS e si è associata a una maggiore frequenza di tossicità non ematologiche.

T. Foukakis, et al. Effect of Tailored Dose-Dense Chemotherapy vs Standard 3-Weekly Adjuvant Chemotherapy on Recurrence-Free Survival Among Women With High-Risk Early Breast Cancer. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(18):1888-1896. doi:10.1001/jama.2016.15865
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