L'aggiunta ad anastrozolo dell’agente sperimentale pictilisib, che colpisce i tumori in cui si ha sovraespressione di PI3K, ha migliorato la risposta anti-proliferativa attraverso la riduzione di Ki67 in pazienti con un carcinoma mammario in stadio precoce, e in particolare tra quelle con tumori luminali B in uno studio randomizzato presentato al recente San Antonio Breast Cancer Symposium.

"Il pathway di PI3K/mTOR è ritenuto implicato nei meccanismi di resistenza alle terapie ormonali" ha spiegato Peter Schmid, del Barts Cancer Institute della Queen Mary University di Londra, presentando i risultati.

Negli studi preclinici, si è visto che le mutazioni del gene PIK3CA sono predittive di sensibilità agli inibitori di PI3K, ma negli studi clinici finora questo non è stato dimostrato e non è chiaro quale sia la popolazione di pazienti che può beneficiare maggiormente dell’inibizione di PI3K e di mTOR" ha proseguito il ricercatore.

Nel lavoro presentato al SABCS, Schmid e i suoi colleghi hanno valutato i dati di 73 donne in post-menopausa con un cancro al seno di nuova diagnosi, positivo al recettore degli estrogeni (ER), ma HER2-negativo. Il 53% delle donne aveva tumori luminali A e il 47% tumori luminali B.

I ricercatori hanno assegnato 50 pazienti al trattamento con pictilisib più 1 mg dell’inibitore dell’aromatasi anastrozolo e 23 al trattamento con il solo anastrozolo per 2 settimane prima dell’intervento chirurgico. Il dosaggio del farmaco sperimentale è stato ridotto da 340 mg a 260 mg per via del timore di effetti collaterali emersi in altri studi.

L’endpoint primario del trial era l'inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, misurata mediante la variazione dell’espressione di Ki67. Al basale, il 65% delle donne aveva tumori con più del 14% di cellule  Ki67-positive.

L'analisi è stata fatta su 44 pazienti del braccio trattato con la combinazione e su tutte quelle del braccio di controllo.

Le analisi hanno evidenziato livelli di Ki67 inferiori al 10% il giorno 15 in 42 pazienti (il 95%) del braccio trattato con pictilisib e in 16 (il 61%) del braccio trattato con il solo anastrozolo.

Inoltre, le donne trattate con pictilisib più anastrozolo hanno dimostrato una riduzione media di Ki67 dell’83,8% dopo il trattamento, mentre in quelle trattate con il solo inibitore dell’aromatasi la riduzione media è stata del 66%.

La risposta Ki67 (definita come una riduzione di almeno il 50% delle cellule Ki67-positive) è risultata significativamente superiore nelle pazienti trattate con la combinazione dei due farmaci rispetto a quelle trattate con anastrozolo in monoterapia (86,4% contro 53,9%; P = 0,003).

La variazione dell’apoptosi non ha mostrato, invece, differenze significative tra i due gruppi (rispettivamente 13,9% contro 10,4%; P = 0,9).

Da notare che pictilisib si è associato a una soppressione di Ki67 indipendentemente dal fatto che le pazienti avessero il gene PI3KCA mutato o wild-type.

Nel sottogruppo con tumori luminali B, la riduzione media di Ki67 è risultata dell’86,5% tra le pazienti con trattate con la combinazione di  pictilisib e anastrozolo e 63,6% tra quelle trattate con il solo anastrozolo (P = 0,008), mentre nel sottogruppo con tumori luminali A la differenza tra i due trattamenti non è risultata significativa (76,9% contro 76,6%; P = 0,98).

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, la maggior parte degli eventi avversi nel braccio pictilisib 260 mg è stata di grado 1 o 2.

"I dati presentati mostrano che l'aggiunta dell’inibitore della PI3K pictilisib aumenta in modo significativo la risposta anti-proliferativa di anastrozolo nel carcinoma mammario ER-positivo" ha detto Schmid, aggiungendo che i dati suggeriscono un maggior beneficio dell’inibitore nelle pazienti con tumori luminali B e altamente proliferativi".

P. Schmid, et al. Preoperative window of opportunity study of the PI3K inhibitor pictilisib (GDC-0941) plus anastrozole vs anastrozole alone in patients with ER+, HER2-negative operable breast cancer (OPPORTUNE study). SABCS 2014; abstract  S2-03.