Ca al seno, ipocolesterolemizzanti potrebbero ridurre il rischio di recidiva

Le donne con un cancro al seno in stadio precoce con recettori ormonali positivi (HR+) che assumono farmaci ipocolesterolemizzanti mentre stanno facendo la terapia endocrina adiuvante potrebbero vedere ridotto il loro rischio di recidiva. A suggerirlo sono i risultati di un'analisi dello studio randomizzato BIG 1-98, condotto dal Breast International Group (BIG), pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.

Le donne con un cancro al seno in stadio precoce con recettori ormonali positivi (HR+) che assumono farmaci ipocolesterolemizzanti mentre stanno facendo la terapia endocrina adiuvante potrebbero vedere ridotto il loro rischio di recidiva. A suggerirlo sono i risultati di un’analisi dello studio randomizzato BIG 1-98, condotto dal Breast International Group (BIG), pubblicati di recente sul Journal of Clinical Oncology.

"Le pazienti con un cancro al seno in trattamento endocrino adiuvante sembrano beneficiare di una terapia concomitante con farmaci che abbassano il colesterolo, in termini di miglioramento della RFS" ha spiegato in un’intervista la prima firmataria dello studio, Signe Borgquist, dell'Università di Lund, in Svezia.
Studi preclinici hanno evidenziato che i farmaci ipocolesterolemizzanti potrebbero attenuare la trasduzione del segnale attraverso i recettori degli estrogeni riducendo i livelli del metabolita estrogenico del colesterolo 27-idrossicolesterolo.

La Borgquist e i colleghi hanno quindi ipotizzato che gli ipocolesterolemizzanti, in combinazione con la terapia endocrina, siano in grado di migliorare gli outcome del tumore al seno.
Per verificarlo, il team ha utilizzato i dati dello studio BIG 1-98 dopo 8 anni di follow-up mediano dall’inizio della terapia endocrina adiuvante.

BIG 1-98 è uno studio di fase III randomizzato e in doppio cieco che ha coinvolto 8010 donne in post-menopausa con una diagnosi di carcinoma mammario invasivo HR+ in stadio precoce, arruolate tra il 1998 e il 2003. Il trial prevedeva due confronti diversi: nel primo si sono confrontati tamoxifene 20 mg con letrozolo 2,5 mg per 5 anni; nel secondo, invece, il confronto ha riguardato tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni contro letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni.

I ricercatori hanno misurato i livelli sistemici di colesterolo totale e l'utilizzo di farmaci ipocolesterolemizzanti al basale e ogni 6 mesi per un periodo fino a 5,5 anni, cercando di determinare i livelli di colesterolo nel tempo in funzione della terapia endocrina, l'associazione tra una precedente esposizione a farmaci ipocolesterolemizzanti all'inizio della terapia endocrina e gli esiti del cancro al seno, il momento di inizio del farmaco ipocolesterolemizzante in base alla terapia endocrina assegnata e gli effetti di farmaci ipocolesterolemizzanti avviati durante la terapia endocrina sugli esiti del cancro al seno.

"Associazioni simili sono state suggerite in precedenza da studi osservazionali; Tuttavia, i nostri risultati sono importanti perché abbiamo valutato le associazioni nel setting di uno studio randomizzato e controllato, in cui la qualità dei dati è considerata elevata" ha detto la Borgquist.

In totale, 637 pazienti (l’8%) erano già state esposte a un farmaco ipocolesterolemizzante all'inizio della terapia endocrina. Queste donne hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva (DFS) (HR 0,82; IC al 95% 0,68-0,99) e una riduzione del rischio di recidiva del tumore al seno (HR 0,83; IC al 95% 0,65-1,06) rispetto a quelle che non erano state esposte a questi farmaci prima della terapia ormonale.

Complessivamente, 7326 pazienti non erano state esposte in precedenza ai farmaci anti-colesterolo al momento dell’avvio della terapia endocrina. Di queste, 789 (il 10,8%) hanno iniziato ad assumere ipocolesterolemizzanti durante la terapia endocrina, che in 318 casi era la monoterapia con letrozolo, in 189 la sequenza di tamoxifene e letrozolo, in 176 la sequenza di letrozolo e tamoxifene e in 106 la monoterapia con tamoxifene. Nei 5 anni di trattamento, le donne che hanno iniziato a prendere un farmaco per abbassare il colesterolo sono state circa il 5% tra quelle trattate con tamoxifene contro il 18% tra quelle trattate con letrozolo, il 15% tra quelle trattate con la sequenza di tamoxifene e letrozolo e il 14% tra quelle trattate con la sequenza di letrozolo e tamoxifene.

Secondo i modelli strutturali marginali di Cox, l'avvio di farmaci ipocolesterolemizzanti durante la terapia endocrina si è associato a un miglioramento della DFS (HR 0,79; IC al 95% 0,66-0,95), dell’intervallo libero da tumore al seno (HR 0,76; IC al 95% 0,6- 0,97) e dell’intervallo libero da recidiva a distanza (HR 0,74; IC al 95% 0,56-0,97).

Nelle analisi limitate ai due gruppi sottoposti a una monoterapia, nel braccio trattato con il solo tamoxifene l'avvio di farmaci anti-colesterolo non ha aggiunto benefici significativi sul fronte della DFS (HR aggiustato 0,99; IC al 95% 0,56-1,74), dell’intervallo libero da tumore al seno (HR aggiustato 0,85; IC al 95% 0,42-1,74) e dell’intervallo libero da recidiva a distanza (HR aggiustato 0,57; IC al 95% 0,24-1,35), mentre in quello trattato con il solo letrozolo si è evidenziata una tendenza non significativa verso un beneficio in termini sia di DFS (HR aggiustato 0,66; IC al 95% 0,40-1,08) sia di intervallo libero da tumore al seno (HR = 0,77; IC al 95% 0,40-1,48) sia di intervallo libero da recidiva a distanza (HR aggiustato 0,7; IC al 95% 0,31-1,59).

"Le evidenze che emergono dal nostro studio osservazionale giustificano il considerare la possibilità di condurre un ampio studio clinico prospettico randomizzato per confermare il valore dei farmaci ipocolesterolemizzanti assunti in concomitanza con la terapia endocrina per il tumore al seno" scrivono la Borgquist e i colleghi nella discussione.
Inoltre, aggiungono i ricercatori, “un ulteriore chiarimento degli effetti sugli outcome dell’interazione clinica tra farmaci anti-colesterolo e agenti endocrini, entrambi ampiamente usati dalle pazienti con un tumore al seno, potrà fornire preziose indicazioni per gli studi futuri”.

S. Borgquist, et al. Cholesterol, Cholesterol-Lowering Medication Use, and Breast Cancer Outcome in the BIG 1-98 Study. J Clin Oncol. 2017; doi:10.1200/JCO.2016.70.3116.
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