Ca al seno metastatico, aggiunta di everolimus raddoppia la PFS nelle pazienti resistenti agli inibitori dell'aromatasi

L'aggiunta di everolimus a fulvestrant è risultata associata a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più che raddoppiata della nelle donne con un tumore al seno con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2- negativo (HER2-) metastatico dimostratesi resistenti alla terapia endocrina con un inibitore dell'aromatasi. Il dato arriva dallo studio di fase II PrECOG 0102, presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

L'aggiunta di everolimus a fulvestrant è risultata associata a una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più che raddoppiata della nelle donne con un tumore al seno con recettori ormonali positivi (HR+) ed HER2- negativo (HER2-) metastatico dimostratesi resistenti alla terapia endocrina con un inibitore dell'aromatasi. Il dato arriva dallo studio di fase II PrECOG 0102, presentato di recente al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS).

“Anche se la terapia con gli inibitori dell'aromatasi è molto efficace, la maggior parte delle pazienti finisce per sviluppare una resistenza a questi farmaci" ha spiegato Noah S. Kornblum, dell’Albert Einstein College of Medicine di New York, presentando lo studio in conferenza stampa. "Una strategia per affrontare il problema della resistenza agli inibitori dell'aromatasi è quella di colpire il pathway di PI3K-AKT-mTOR", per esempio con l'inibitore di mTOR everolimus, ha aggiunto il ricercatore.

Lo studio PrECOG 0102 è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco che ha coinvolto 130 donne in post-menopausa con un carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico; tutte le partecipanti avevano un tumore resistente agli inibitori dell'aromatasi, una funzione d’organo normale e un performance status ECOG pari a 0-1. Da notare che il protocollo consentiva che le pazienti avessero assunto due dosi di fulvestrant entro 28 giorni prima della randomizzazione. Tutte le pazienti sono state assegnate in modo casuale al trattamento con everolimus o un placebo, in entrambi casi in aggiunta a fulvestrant. L'analisi è stata condotta dopo che 98 pazienti hanno mostrato una progressione della malattia.

PFS più che raddoppiata
La PFS mediana è risultata di 10,4 mesi nel gruppo trattato con everolimus e 5,1 mesi in quello trattato con il placebo (HR 0,60; IC al 95% 0,40-0,92; P = 0,02). Lo studio ha quindi centrato il suo endpoint primario.

Tuttavia, l’aggiunta di everolimus ha aumentato in modo significativo la tossicità del trattamento. Nel gruppo trattato con l’inibitore di mTOR, infatti, l’incidenza degli eventi avversi di grado 3 è stata del 53% contro solo il 23% nel gruppo trattato con il placebo. Gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati iperglicemia, stomatite, ipertrigliceridemia e altri, ma va osservato che le pazienti non erano state sottoposte a profilassi con un collutorio a base di corticosteroidi, che può ridurre l’impatto della stomatite.

Virginia G. Kaklamani, dello UT Health Science Center di San Antonio e co-presidente del SABCS, ha sottolineato durante la conferenza stampa che le stomatiti, in particolare, rappresentano un problema clinicamente significativo quando le pazienti vengono trattate con everolimus per lunghi periodi di tempo. "Più usiamo questi farmaci che sono molto difficili, più esperti diventiamo nel trattare i loro effetti collaterali" ha aggiunto l’esperta.

Impatto clinico incerto
È importante sottolineare che questo studio è stato ideato e avviato prima dell'approvazione dell’inibitore di CDK4/6 palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi. Sono quindi necessari ulteriori studi su altre combinazioni in questo nuovo scenario terapeutico. "Questi pathway sono complessi" ha detto Kornblum, aggiungendo che, secondo lui, la combinazione studiata nello studio PrECOG 0102 è destinata comunque a diventare una buona opzione di trattamento per le donne colpite da un tumore al seno.

Non del tutto d’accordo, tuttavia, si è detto Alberto J. Montero, della Cleveland Clinic, che ha definito i risultati “non sorprendenti” e “non destinati a cambiare la pratica clinica” per due ragioni: innanzitutto perché si tratta di uno studio di fase II, in secondo luogo per la tossicità significativa di everolimus, decisamente maggiore rispetto a quella di palpociclib e degli altri inibitori di CDK4/6.

Secondo Montero, lo scenario più probabile vedrà l’affermazione delle combinazioni di inibitori di CDK4/6 con inibitori dell’aromatasi in quanto i primi hanno già dato risultati simili a quelli di everolimus in termini di miglioramento della PFS quando aggiunti a fulvestrant, ma con un tossicità inferiore. Per queste ragioni l’oncologo si è detto convinto che i risultati dello studio PrECOG 0102 non giustifichino l’avvio di un nuovo studio di fase III sulla combinazione everolimus più fulvestrant.

Alessandra Terzaghi

N.S. Kornblum, et al. PrECOG 0102: A Randomized, Double-Blind, Phase II Trial of Fulvestrant Plus Everolimus or Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor (HR)-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC) Resistant to Aromatase Inhibitor (AI). SABCS 2016; abstract S1-02.