In uno studio presentato di recente al Breast Cancer Symposium di San Francisco, l'aggiunta di trastuzumab a fulvestrant ha prolungato la risposta rispetto al solo fulvestrant in alcune pazienti con carcinoma mammario metastatico positive al recettore degli estrogeni (ER).

Obiettivo dello studio era determinare i fattori associati al prolungamento della risposta a fulvestrant e capire se il blocco di HER2 potesse migliorare la durata della risposta. L'analisi non ha rilevato alcuna differenza nella durata della risposta a fulvestrant a seconda dell'età, delle sedi delle metastasi o dell'uso della terapia endocrina adiuvante o della chemioterapia. Tuttavia, sono state osservate alcune differenze in base all’espressione di HER2, con un prolungamento notevole nelle pazienti con malattia HER2-positiva ed ER-positiva.

"Aneddoticamente, nella pratica clinica, vediamo che alcune pazienti restano in terapia con fulvestrant per un lungo periodo. In questo studio, alcune erano trattate col farmaco da più di 7 anni, mentre il tempo mediano di trattamento è risultato di 425 giorni" ha detto il primo autore del lavoro, Mahmoud Charif, dello University of Cincinnati Cancer Institute. “Stiamo cercando di identificare i fattori associati alle risposte migliori, attualmente sconosciuti".

Charif e i colleghi hanno analizzato i risultati di 85 donne con carcinoma mammario metastatico di cui si conosceva lo status dei recettori degli estrogeni e di HER2. L’età mediana delle partecipanti era di 58 anni. Sessanta avevano fatto la terapia ormonale e 56 la chemioterapia. Tutte le 11 pazienti (il 13%) con tumori primari HER2-positivi sono state trattate con trastuzumab e gli autori hanno calcolato la durata della terapia con fulvestrant e hanno misurato il tempo di comparsa della progressione clinica come surrogato della durata del beneficio clinico.

"Abbiamo esaminato diversi fattori. Ciò che emerge chiaramente è che le pazienti HER2-positive che hanno assunto trastuzumab in concomitanza con fulvestrant si sono rivelate quelle con la risposta più duratura a fulvestrant " ha detto Charif.

La durata mediana della terapia con fulvestrant nelle pazienti HER2-positive è stata di 772 giorni contro 360 giorni per le pazienti con tumori HER2-negativi (P = 0,059). Delle 11 pazienti con malattia HER2-positiva trattate sia con fulvestrant sia con trastuzumab, 9 sono rimaste in trattamento oltre la durata mediana del trattamento. Tra le 74 pazienti con malattia HER2-negativa, 33 - quindi meno della metà - sono state trattate per più di 425 giorni (odds ratio 5,45; P = 0,0484).

"Il numero mediano di giorni in cui le pazienti HER2-positive hanno continuato la terapia con fulvestrant è risultato doppio rispetto a quello delle pazienti HER2-negative" ha osservato Charif, aggiungendo che “le donne HER2-positive che assumono fulvestrant hanno una probabilità cinque volte superiore di superare la mediana rispetto a quelle HER2-negative".

Charif e suoi colleghi ipotizzano che vi sia una sinergia tra questi due agenti. Da notare, ha detto l’oncologo, che la sovraespressione di HER2 è in genere associata a resistenza alla terapia ornonale.

L'apparente sinergia tra trastuzumab e fulvestrant potrebbe essere dovuta all'effetto di trastuzumab di inibizione dell’attivazione del coattivatore della trascrizione MED1, un punto chiave scoperto di recente nel crosstalk tra il pathway di HER2 e quello del recettore degli estrogeni nel mediare la resistenza alla terapia endocrina.

"Il blocco di HER2 può aumentare la durata della risposta" ha suggerito Charif. "MED1 interagisce con il funzionamento del recettore degli estrogeni. Quando è iperattiva, questa proteina è associata a resistenza alla terapia ormonale. La sottoregolazione di MED1 rende i tumori sensibili al tamoxifene e a fulvestrant ".

In questo caso, ha ipotizzato il ricercatore, trastuzumab potrebbe sottoregolare MED1. In futuro, ha preannunciato Sharif, i ricercatori prevedono di confrontare l'espressione di MED1 nel tumore primario e nella malattia metastatica, e nei tumori HER2-positivi contro quelli HER2-negativi.

"Ci aspettiamo che i livelli di questa proteina nei tumori HER2-positivi possano essere elevati, ed è in questo modo che trastuzumab potrebbe influire su MED1 e contrastare parte della resistenza” ha detto Charif. Inoltre, ha aggiunto il ricercatore, “valuteremo un maggior numero di pazienti per avere dati più robusti e per capire quale sia il ruolo svolto da MED1 in tale questione".

Charif M, Lower EE, Kennedy D, et al. The effect of trastuzumab therapy on clinical benefit from fulvestrant treatment for metastatic estrogen receptor-positive breast cancer patients. Breast Cancer Symposium; abstract 155. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 26; abstr 155).

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