Ca al seno metastatico, vaccino PANVAC aggiunto a docetaxel potrebbe dare un beneficio

L'aggiunta di un vaccino antitumorale derivato da un poxvirus geneticamente modificato (PANVAC) a docetaxel può conferire un beneficio clinico alle pazienti con un carcinoma mammario metastatico. A suggerirlo è uno studio randomizzato di fase II, in aperto, pubblicato di recente su JAMA Oncology.

L'aggiunta di un vaccino antitumorale derivato da un poxvirus geneticamente modificato (PANVAC) a docetaxel può conferire un beneficio clinico alle pazienti con un carcinoma mammario metastatico. A suggerirlo è uno studio randomizzato di fase II, in aperto, pubblicato di recente su JAMA Oncology.

"Nonostante i progressi compiuti sul fronte terapeutico, la stragrande maggioranza delle donne che hanno un carcinoma mammario metastatico muore a causa della malattia" scrivono gli autori, coordinati da James L. Gulley, dell’NCI’s Center for Cancer Research dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi.

“Gli agenti chemioterapici standard sono in grado di ridurre le dimensioni dei tumori, ma di solito il trattamento a un certo punto viene sospeso a causa della progressione del tumore o degli effetti tossici” aggiungono i ricercatori.

Nell’introduzione, il gruppo spiega anche che studi precedenti di fase I e II hanno suggerito che PANVAC (vaccino sviluppato da Therion Biologics) potrebbe avere attività immunologica e un’efficacia clinica nei confronti del tumore al seno, all’ovaio e al colon-retto. Inoltre, dati preclinici hanno dimostrato che docetaxel può modificare il fenotipo del tumore e rendere le cellule tumorali più suscettibili all’uccisione mediata dalle cellule T.

Gulley e colleghi hanno quindi provato a valutare se aggiungendo il vaccino a docetaxel si potevano migliorare gli outcome rispetto al trattamento con il solo chemioterapico, arruolando tra il maggio 2006 e il febbraio 2012 48 pazienti con un carcinoma mammario metastatico (di qualunque sottotipo), trattati presso l’NCI’s Center for Cancer Research o l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. Non c’erano limitazioni relativamente alle linee di terapia già fatte in precedenza.

I ricercatori hanno quindi assegnato in modo casuale 25 pazienti (tutte donne, con un’età media al momento dell'arruolamento di 55 anni) al trattamento con PANVAC più docetaxel e 23 pazienti (per il 96% donne e con un’età media al momento dell'arruolamento pari a 52 anni) al trattamento con il solo docetaxel. Il 32% delle pazienti del braccio trattato con la combinazione e il 35% del braccio di controllo avevano già fatto tre o più linee di trattamento in precedenza.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), con l’intento di individuare una tendenza verso beneficio (P ≤ 0,1), mentre gli endpoint secondari erano la sicurezza e dati immunologici.

L'analisi finale dei dati ha mostrato una tendenza verso un miglioramento della PFS nel gruppo trattato con il vaccino rispetto a quello trattato con il solo docetaxel: 7,9 mesi contro 3,9 mesi; HR 0,65; IC al 95% 0,34-1,14).

Al momento dell'analisi finale nessun paziente stava ancora partecipando allo studio. I pazienti del braccio trattato con la combinazione hanno ricevuto una mediana di cinque cicli di docetaxel (range: 0-17), mentre quelli del gruppo di controllo un numero mediano di tre cicli (intervallo: 1-15).

Per quanto riguarda la sicurezza, sono emerse poche differenze negli eventi avversi tra i due bracci di trattamento e in nessuno dei due si sono verificati eventi avversi di grado 4.

Tuttavia, nel braccio trattato con la combinazione si è registrata un’incidenza significativamente superiore dell’edema di grado 1 e 2 (P = .02) e di reazioni nella sede dell’iniezione (P < 0,001). Tuttavia, secondo gli autori, la maggiore incidenza dell’edema potrebbe essere correlata al maggior numero mediano di cicli di docetaxel effettuato dal gruppo trattato con il vaccino.

Nella discussione, gli autori riconoscono che le dimensioni ridotte del campione e l’eterogeneità dei tumori dei pazienti arruolati possono rappresentare limitazioni dello studio. Inoltre, segnalano che i pazienti arruolati presso l’NCI’s Center for Cancer Research sono stati trattati anche con il fattore stimolante le colonie dei granulociti e dei macrofagi, mentre quelli arruolati presso l’MD Anderson Cancer Center no.

"La netta separazione delle curve dei due bracci di trattamento indica un potenziale beneficio, risultato che soddisfa i parametri prespecificati del disegno dello studio, ma la differenza non è statisticamente significativa, probabilmente a causa del basso numero di partecipanti arruolati" scrivono i ricercatori. "Tuttavia, i risultati interessanti di questo studio generatore di ipotesi forniscono sia un razionale sia gli assunti statistici su cui basare uno studio clinico randomizzato definitivo più ampio, con una potenza statistica adeguata e progettato su una popolazione di pazienti più uniforme, come quella dei pazienti con tumori ER-positivi/PR-positivi, non ancora trattati con la chemioterapia citotossica".

In un editoriale di commento, Leisha Ann Emens, del Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center della Johns Hopkins University di Baltimora, scrive che per la progettazione delle prossime sperimentazioni cliniche sarà importante considerare attentamente le interazioni tra chemioterapie e immunoterapie.

"Sembra naturale testare vaccini contro il cancro e gli antagonisti dei checkpoint del sistema immunitario con chemioterapie standard, ma bisogna considerare l'effetto di chemioterapie diverse sul sistema immunitario" osserva la Emens. "In genere si pensa che la chemioterapia abbia un effetto di soppressione del sistema immunitario e aggiungere alla cieca un’immunoterapia alla chemioterapia standard è un tentativo che può essere destinato al fallimento. Tuttavia, la chemioterapia può anche promuovere l'immunità contro il tumore se utilizzato alla dose corretta e con la schedula appropriata. Per sfruttare appieno il potenziale delle immunoterapie antitumorali combinate con la chemioterapia serviranno studi con disegni razionali, in grado di sfruttare strategicamente la capacità di chemioterapie diverse di potenziare l'immunità contro il tumore in modi diversi".

Tuttavia, aggiunge l’oncologa i risultati di questo studio contribuiranno probabilmente alla sempre maggiore comprensione del ruolo dell’immunoterapia nello scenario del trattamento dei tumori.

Infine, afferma la Emens “è chiaro che le combinazioni rappresentano il futuro dell’immunoterapia contro i tumori e che l'impiego strategico della chemioterapia in combinazione con l'immunoterapia probabilmente svolgerà un ruolo importante nel migliorare ulteriormente gli outcome dei pazienti.

C.R. Heery, et al. Docetaxel Alone or in Combination With a Therapeutic Cancer Vaccine (PANVAC) in Patients With Metastatic Breast Cancer. A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2015;doi:10.1001/jamaoncol.2015.2736.
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