Un nuovo vaccino peptidico derivato dall’HER2 (GP2) e progettato per stimolare i linfociti T citotossici CD8+ ha mostrato di ridurre le percentuali di recidiva e si è dimostrato sicuro e ben tollerato come trattamento adiuvante per le pazienti con un tumore al seno ad alto rischio in uno studio multicentrico di fase II presentato di recente al Breast Cancer Symposium di San Francisco.

In questo studio randomizzato, che ha coinvolto 180 donne con un carcinoma mammario ad alto rischio, il sottogruppo di pazienti vaccinate con GP2 che mostravano una sovraespressione diHER2 non ha avuto recidive dopo il completamento della terapia con trastuzumab.

Questo risultato giustifica uno studio di fase III per valutare l’efficacia di GP2 somministrato in fase adiuvante in questa popolazione di pazienti, ha detto l’autrice senior del lavoro, Elizabeth Mittendorf, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, presentando i dati.

"I vaccini peptidici hanno il vantaggio di esseri facili da produrre su larga scala e di essere poco costosi” ha detto la Mittendorf. Inoltre, ha aggiunto “gli studi preclinici hanno dimostrato l'immunogenicità di GP2, e uno studio di fase I ha dimostrato che è sicuro e in grado di stimolare una risposta immunitaria specifica per l’HER2 ".

Il peptide GP2 è lungo 9 aminoacidi e si lega alle molecole di classe I del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) in modo da stimolare una risposta da parte delle cellule T CD8+. Il vaccino funziona quindi solo in pazienti positive per HLA-A2 o HLA-A3, ma stimola le cellule T CD8+ a riconoscere le cellule tumorali qualunque sia il loro livello di espressione di HER2.

Il vaccino è costituito in realtà da GP2 combinato con il fattore stimolante le colonie dei granulociti-macrofagi con funzione immunoadiuvante (GM-CSF), per contribuire a stimolare una risposta immunitaria. Quando il preparato viene iniettato, il GM-CSF stimola le cellule dendritiche a incorporare ed elaborare il peptide GP2 in modo che possa essere presentato meglio al sistema immunitario.

La Mittendorf e i suoi colleghi hanno provato a valutare se la somministrazione del vaccino fosse in grado di prolungare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) in un gruppo di pazienti HLA-A2 +, con linfonodi positivi o con linfonodi negativi ma ad alto rischio, con qualsiasi livello di espressione di HER2, che non avevano più evidenze di malattia dopo la terapia standard, che comprendeva trastuzumab, se appropriato.

L’analisi ha riguardato 180 pazienti, di cui 89 assegnate al trattamento con GP2 più GM-CSF e 91 al solo GM-CSF. Le due coorti erano simili per quanto riguarda età, dimensione e grado del tumore, positività ai linfonodi, stato dei recettori ormonali ed espressione dell’HER2.

Delle 101 partecipanti che mostravano iperespressione dell’HER2, 51 sono state trattate con la combinazione e 50 con il solo GM-CSF.

Tutte le partecipanti sono state sottoposte a un primo ciclo di vaccini consistente in sei iniezioni intradermiche mensili, seguito dalla somministrazione di quattro dosi di richiamo somministrate ogni 6 mesi. L'età media delle pazienti era di 51 anni e poco più della metà presentava un’iperespressione dell’HER2.

La maggior parte delle pazienti ha manifestato una tossicità locale di grado 1, come ad esempio eritema e prurito nella sede dell’iniezione. La maggior parte delle pazienti ha manifestato anche una tossicità sistemica di grado 1, di solito affaticamento, mal di testa, dolore osseo, mialgie o sintomi simi-lnfluenzali, che in genere si sono risolti dopo 4 ore o dopo la somministrazione di paracetamolo. Il profilo di tossicità delle pazienti che erano state vaccinate è risultato paragonabile a quello delle pazienti trattati con il solo GM-CSF "un dato che suggerisce come la tossicità sia dovuta al solo GM-CSF usato come immunoadiuvante” ha detto l’autrice.

Le analisi sulla sopravvivenza libera da malattia (DFS) sono state effettuate sulla popolazione intention-to-treat (ITT), formata da 180 pazienti, e anche sulla popolazione per-treatment, dalla quale sono state escluse le donne che hanno recidivato durante il ciclo vaccinale principale e quelle che hanno sviluppato un secondo tumore maligno in una sede diversa dal seno.

Due pazienti hanno manifestato una recidiva precoce e sei hanno sviluppato un secondo tumore maligno.

Dopo un follow-up mediano di 34 mesi, l'analisi ITT ha mostrato percentuali simili nei due gruppi di DFS, che è stata dell’88% nel gruppo trattato col vaccino GP2 e 81% nel gruppo di controllo, corrispondente a una riduzione delle recidive del 37%. Nella popolazione per-treatment, invece, la DFS è stata rispettivamente del 94% contro 85%, differenza che corrisponde a una riduzione del 57% del rischio di recidiva con il vaccino.

Anche nel sottogruppo di pazienti con una sovraespressione di HER2, la DFS è risultata superiore con la combinazione sia nella popolazione ITT (94% contro 89%; P = 0,86) sia in quella per-treatment (100% contro 89%; P = 0,08). La Mittendorf ha evidenziato che l’assenza di recidive nelle pazienti trattate col vaccino potrebbe essere dovuta a una sinergia con il trattamento con trastuzumab.

In questo studio è stato valutato l'uso sequenziale di trastuzumab più il vaccino, ma l’autrice ha ipotizzato che l'uso concomitante dei due trattamenti permetta di affrontare il problema delle recidive precoci. Uno studio di fase I sull’impiego concomitante del farmaco e del vaccino ha mostrato che la combinazione è sicura e non provoca alcun aumento della tossicità locale o sistemica, compresa quella cardiaca.

La sinergia, secondo la Mittendorf, potrebbe dipendere da meccanismi immuno-mediati di trastuzumab, tra cui la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente, la stimolazione della risposta delle cellule CD4+ antigene-specifica e la risposta anticorpale specifica anti-HER2. "Nell’insieme, questo favorisce una risposta immunitaria più ampia anti-HER2, che potrebbe essere potenzialmente aumentata con la vaccinazione" ha detto la ricercatrice.

Nel frattempo, ha riferito la Mittendorf, visti gli incoraggianti risultati ottenuti in questo studio, il suo gruppo ha pianificato un  nuovo trial di fase II, di cui dovrebbe iniziare l’arruolamento, in cui si valuterà un’immunoterapia combinata formata da trastuzumab e un vaccino che stimola la risposta delle cellule T CD8+ in pazienti con carcinoma mammario ad alto rischio HER2-positive.

E.J. Schneble, et al. Primary analysis of the prospective, randomized, phase II trial of GP2+GM-CSF vaccine versus GM-CSF alone administered in the adjuvant setting to high-risk breast cancer patients. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 638).

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