Una profilassi con eritropoietina (Epo) riduce l'anemia durante una chemioterapia aggressiva contro il cancro al seno. A dimostrarlo è un’analisi dello studio AGO-ETC pubblicata il 17 luglio sul Journal of the National Cancer Institute, ma il dibattito sul tema del rapporto rischio-beneficio della somministrazione dell’Epo  continua.

Epoetina alfa somministrata insieme con una chemioterapia aggressiva con cicli più ravvicinati rispetto ai regimi convenzionali (la cosiddetta chemioterapia ‘dose-dense’) ha impedito il calo di emoglobina che altrimenti si verifica in questo setting e ha più che dimezzato le percentuali di trasfusione di eritrociti (13% contro 28%; P <0,0001).

Tuttavia c’e un ma. Nel gruppo delle pazienti trattate con epoetina alfa ci sono stati più eventi trombotici che nel gruppo di controllo: 7% contro 3%.
"Se si esclude questo rischio, gli agenti che stimolano l'eritropoiesi sembrano essere farmaci sicuri per il trattamento dell’anemia indotta da chemioterapia o la prevenzione primaria dell’anemia nelle pazienti sottoposte a regimi chemioterapici intensivi dose-dense" concludono gli autori.

Lo studio non ha mostrato alcun effetto negativo dell’Epo ai fini della sopravvivenza globale o della sopravvivenza libera da recidiva dopo un follow-up mediano di 62 mesi, con hazard ratio rispettivamente di 0,97 (IC al 95% 0,67-1,41) e 1,03 (IC al 95% 0,77-1,37).

Tuttavia, Larry Norton, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York ed ex presidente dell’American Society of Clinical Oncology, ed altri due autori, nel loro editoriale di commento sottolineano che Io studio era sottodimensionato per poter valutare tali endpoint.

"Lo studio AGO-ETC è un trial troppo piccolo e con un follow-up troppo breve per poter essere assolutamente sicuri che l'uso di questo farmaco in realtà non comprometta l'efficacia della chemioterapia" ha detto Norton in un’intervista.

Lo studio originario AGO-ETC  ha confrontato la sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni di una chemioterapia sequenziale intensiva ‘dose-dense’ a base di epirubicina (E), paclitaxel (T) e ciclofosfamide (C) (IDD-ETC) ogni 2 settimane rispetto alla schedula convenzionale epirubicina/ciclofosfamide seguite da paclitaxel (EC → T) (ogni 3 settimane) come terapia adiuvante per le pazienti con un cancro al seno ad alto rischio. L'obiettivo dell’analisi pubblicata ora sul JNCI era valutare la sicurezza e l'efficacia di epoetina alfa dopo una seconda randomizzazione delle pazienti del braccio trattato con il regime IDD-ETC.
In tutto, lo studio ha coinvolto 1284 pazienti, di cui 658 assegnate al trattamento col regime IDD-ETC. In questo braccio, 324 pazienti sono state assegnate la trattamento con Epo e 319 al gruppo di controllo.

Gli agenti che stimolano l'eritropoiesi sono gli unici approvati dall’Fda per il trattamento dell’anemia indotta da chemioterapia, ma non per la profilassi, con un invito alla cautela contro il loro impiego quando il risultato previsto del trattamento è la cura, come ad esempio nel cancro al seno in stadio precoce.
Il motivo per cui gli autori hanno testato la profilassi (con tre iniezioni settimanali al fine di mantenere l’emoglobina tra 12,5 e 13 g/dl, interrotte quando l’emoglobina arrivava a 14 g/dl e riprese quando scendeva di nuovo sotto i 13 g/dl) è l'alto tasso di trasfusioni necessarie nelle pazienti trattate con i regimi chemioterapici ad alto dosaggio e ‘dose-dense’.

Ma le trasfusioni, praticate quando che l'emoglobina scendeva al di sotto dei 9,0 g/dl in entrambi i bracci dello studio, sono risultate ridotte solo del 13% nelle pazienti trattate con epoetina alfa nel braccio IDD-ETC dello studio AGO-ETC.

In questo trial, questa strategia di trattamento adiuvante aggressivo nelle pazienti con un cancro al seno ad alto rischio ha dimostrato di essere superiore alla schedula standard ogni 3 settimane in termini di sopravvivenza libera da eventi e di sopravvivenza globale.

A titolo di confronto, sottolineano Norton e gli altri due esperti nel loro commento, lo studio CALGB 9741 ha mostrato vantaggi simili senza percentuali di trasfusione così elevati utilizzando una chemioterapia dose-dense, ma non ad alte dosi, e senza farmaci stimolatori dell'eritropoiesi.

"È possibile ottenere gli stessi risultati con una dose minore di ciclofosfamide purché si mantenga la frequenza delle somministrazioni" ha detto Norton in un'intervista, "e poi la necessità di trasfusioni non è effettivamente così elevata da richiedere l'impiego di agenti di questo tipo, eliminando ogni possibilità di effetti deleterio sul risultato globale".

Brian Leyland-Jones, dell’Edith Sanford Breast Cancer Research di Sioux Falls, tra gli autori dello studio BEST, che è stato uno dei primi a mostrare un effetto negativo degli stimolatori dell’eritropoiesi nel cancro al seno, sostiene in un secondo editoriale che l'argomento è ancora controverso.

"Continuo a essere convinto che gli ESA non abbiano alcun effetto negativo sulla sopravvivenza libera da progressione” scrive Leyland-Jones nel suo commento. "In termini di sopravvivenza globale, le metanalisi mostrano una tendenza in senso negativo, ma se si limitano le analisi agli studi in cui questi farmaci sono prescritti secondo indicazioni approvate, e non off-label, l'evidenze suggeriscono un impatto sulla sopravvivenza globale molto scarso, se non nullo".

Lo specialista suggerisce invece un approccio personalizzato in base al rischio trombotico delle pazienti.

V. Moebus, et al. Adding epoetin alfa to intense dose-dense adjuvant chemotherapy for breast cancer: Randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1018-1026
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